Молекулярні та анатомічні класифікації раку товстої кишки, необхідні для прийняття рішення

виховні цілі

Знати нові анатомічні та молекулярні класифікації
Знати прогностичний вплив цієї класифікації
Знати, як використовувати класифікації для вибору цільової терапії
Яка цілеспрямована терапія при якому раку ?

Перевірте себе

5 сильних сторін

Локалізація CRC в правій товстій кишці становить 35% випадків і пов’язана з поганим прогнозом, незалежно від того, чи є це метастатичним захворюванням чи ні.
Біологічні відмінності, властиві пухлині, такі, що, принаймні частково, пояснюють прогностичні коливання розташування пухлини.
Недавні дані досліджень фази III свідчать про прогнозуючий вплив локалізації пухлини (праворуч проти ліворуч) на ефективність біотерапії антиЕФРР (цетуксимаб та панітумумаб) та антиВЕГФ (бевацизумаб).
Класифікація CMS виділяє 4 молекулярні підтипи в 80% CCRM. Це має прогностичне та, можливо, частково передбачувальне значення для ефективності біотерапії. Це відносно корелює з лівим або правим розташуванням пухлини первинної пухлини.
Визначення, яких слід систематично шукати з самого початку лікування CCRM, є:
- Статус MSI (з імуногістохімії) для відбору пацієнтів-кандидатів на імунотерапію;
- наявність мутації в онкогені RAS, що передбачає неефективність антиЕФРР;
- наявність мутації в онкогені BRAF, яка надає пухлині дуже поганий прогноз і вимагає посилення хіміотерапії.

Посилання, що цікавлять
Рош, Мерк, Байєр, Санофі, Амген, Серв'є, Новартіс

Ключові слова: CCR, молекулярна біологія, прогноз, прогнозування

Вступ

Пройшли часи, коли колоректальний рак (КРР) був єдиним цілим. Тоді діагностика CRC вимагала, в кращому випадку, резекції первинної пухлини за допомогою ад'ювантної хіміотерапії (5FU або folfox) у разі розширення лімфатичних вузлів та паліативної хіміотерапії у разі метастатичного захворювання (5FU, folfox або folfiri). Тип хіміотерапії визначався лише гістологічним діагнозом аденокарциноми товстої кишки, не впливаючи ні на біологію, ні на топографію первинної пухлини.

Терапевтичні досягнення та вдосконалення діагностики, що забезпечуються молекулярною біологією, тепер роблять терапевтичний вибір набагато складнішим. Дійсно, багато біологічних прогностичних та/або прогнозуючих факторів ефективності (або неефективності) методів лікування дозволяють вибрати терапевтичний вибір "по меню", що, як наслідок, покращує виживання пацієнтів. Крім того, це "молекулярне керівництво" дозволяє уникнути проведення дорогих токсичних методів лікування без шансів на ефективність.

Анатомічна класифікація

Епідеміологічні відмінності між правою і лівою кишкою

Рисунок 1. Еволюція стандартизованої захворюваності на КПР у Франції у людей - За даними Chauvennet M et al.

Розвиток кишечника

Ембріологія кишечника пояснює анатомічні обмеження та потенційні відмінності між правою товстою кишкою (середня кишка) та лівою товстою кишкою (задня кишка). На 5 тижні розвитку середня кишка зв’язується з жовтковим мішком. Він починається на з’єднанні жовчної протоки з дванадцятипалої кишкою і закінчується на межі 2/3 праворуч - 1/3 ліворуч від поперечної ободової кишки. Ця первинна кишкова петля обертається на 270 ° проти годинникової стрілки навколо верхньої брижової осі, утворюючи "праву товсту кишку", що постачається верхньою брижовою артерією. Задня (або нижня) кишка продовжується через середню кишку до прямої кишки і забезпечується нижньою брижовою артерією [2].

Прогностичний вплив локалізації пухлини

Локалізація КРР в правій товстій кишці становить 35% випадків і пов’язана з поганим прогнозом, незалежно від того, чи є це метастатичним захворюванням чи ні. Дані Американського реєстру (SEER) справді показали, що понад 90 000 раків товстої кишки III стадії (2000–2012) перевищують смертність від раків правої товстої кишки порівняно з лівою кишкою (HR: 1,35 [1,32 -1,38]). Тенденції були подібними щодо 64 000 CRC стадії IV (2000–2012 рр.) Із суттєво зниженим виживанням при раку правої товстої кишки (ЧСС: 1,32 [1,30-1,35]) [3].

Результати мета-аналізу 13 рандомізованих досліджень та проспективного дослідження підтверджують прогностичний характер розташування пухлини (Таблиця I). Серед 6652 пацієнтів з метастатичним КРК, які отримували лікування в 1-му рядку, загальне виживання (OS) та виживання без прогресування захворювання (PFS) були нижчими для раку правої товстої кишки (відповідно HR: 1,56 [1,43-1, 70] та HR: 1,33 [ 1.2-1.48]) незалежно від отриманого лікування [4].

Таблиця I. Прогностичний вплив локалізації пухлини (ліва товста кишка проти правої товстої кишки. Мета-аналіз 13 рандомізованих досліджень та перспективне дослідження першої лінії) - За даними Holch JW et al.

Біологічні відмінності, властиві пухлині, такі, що принаймні частково пояснюють прогностичні зміни в розташуванні пухлини [5, 6].

Прогнозуючий вплив локалізації пухлини

Прогностичний ефект цитотоксичної хіміотерапії на локалізацію пухлини ніколи не демонструвався. І навпаки, нещодавні дані досліджень фази III свідчать про прогнозуючий ефект локалізації пухлини (праворуч проти ліворуч) на ефективність біотерапії antiEGFR (цетуксимаб та панітумумаб) та antiVEGF (бевацизумаб).

У американському дослідженні CALGB 80405, в якому порівнювали фосфотичний або фоліфірі-тип BiCT, асоційований із цетуксимабом або бевацизумабом, не було виявлено різниці в ОС або ПФС між цими двома комбінаціями. Аналіз підгруп виявив перевагу при OS та PFS на користь групи цетуксимабу лише при раку лівої товстої кишки (відповідно HRSG: 0,82 [0,69-0,96] та HRSSP: 0,84 [0,72-0,98]) (Таблиця II). І навпаки, була вигода (на межі значущості для ОС, можливо, через обмежену кількість персоналу) на користь бевацизумабу при раку правої товстої кишки (HRSG: 1,26 [0,98-1, 63] та HRSSP: 1,26 [ 1,0-1,62] [7]. Дані щодо частоти відповіді на пухлину були менш чіткими для раків правої товстої кишки з тенденцією на користь антиЕФРР.

Таблиця II. Вплив локалізації пухлини на ефективність цетуксимабу та бевацизумабу (PFS та SG) за даними дослідження CALGB 80405

Ці результати були відтворені в німецькому дослідженні FIRE-3, в якому порівнювали фольфіри в комбінації з цетуксимабом або бевацизумабом [8].

Спільний аналіз досліджень PRIME (folfox +/– панітумумаб) та CRYSTAL (folfiri +/– цетуксимаб) у першій лінії CCRM RAS WT показав значну вигоду від додавання антиEGFR у відповідь лише на PFS та SG при раку лівої товстої кишки. ОС була покращена за допомогою antiEGFR для раку лівої кишки з ЧСС 0,69 [0,58-0,83]). І навпаки, не було різниці в PFS та OS для раку правої товстої кишки [4].

Загалом, різні біологічні характеристики раку правої та лівої товстої кишок могли б пояснити за допомогою різного канцерогенезу не тільки прогностичний вплив, але, можливо, також прогнозуючий вплив локалізації пухлини на ефективність. Біотерапії (antiEGFR та antiVEGF антитіла).

Молекулярні класифікації

Молекулярна біологія правої та лівої товстої кишок

Генетичні або хромосомні зміни CRC дозволяють виділити 2 основні родини [9, 10]:

Молекулярна класифікація CMS (консенсусна молекулярна система)

Отже, рак товстої кишки представляється дуже різнорідною групою захворювань. Міжнародний консорціум експертів нещодавно дозволив ідентифікувати за 6 молекулярними класифікаціями та понад 4000 пацієнтів 4 підтипи колоректального раку. Це класифікація CMS на 4 групи, що характеризуються молекулярними, біологічними та клінічними факторами [11]. Слід зазначити, що 21% CCR не належать до жодної з цих 4 груп (Таблиця III).

Таблиця III. Класифікація CMS та фенотипова кореляція - Від Guinney J et al.

Група CMS-1 (MSI, імунна): Представляють 13% CRC і характеризуються пухлинами з мікросупутниковою нестабільністю (високий MSI), вираженою імунною інфільтрацією, часто високим CIMP (CIMP високий = фенотип метилатора) та мутованими BRAF пухлинами. Місце розташування бажано праворуч. Їх прогноз хороший за відсутності метастазування та поганий у разі розвитку метастатиків (погана виживаність після рецидиву).

Група CMS-2 (канонічна): Представляє 35% RCC, розташованих скоріше ліворуч без мікросупутникової нестабільності (MSS), що відзначається частими соматичними мутаціями (SCNA високими) з частим надмірним вираженням EGFR та активацією шляху WNT/MYC. Прогноз їх проміжний.

Група CMS-3 (метаболічна): Представляє 11% CRC, епітеліального типу, MSS у 90% випадків і характеризується частими мутаціями RAS та невеликою кількістю соматичних мутацій. Вони розподілені досить рівномірно між лівою і правою кишкою. Прогноз їх проміжний.

Група CMS-4 (мезенхімальна): Представляє 20% CCR. Вони характеризуються численними соматичними змінами (високий рівень SCNA), частою активацією TGFβ та ангіогенезом, пухлинами частіше MSI і переважно розташованими на лівій товстій кишці. Їх прогноз поганий у метастатичній ситуації.

Прогностичний та прогнозуючий вплив молекулярної біології CRC

Прогностичне або передбачувальне значення, характерне для використовуваних генетичних мутацій або змін:

У клінічній практиці

Статус MSI (MSI-Hight: 15% CCR) дає хороший прогноз щодо неметастатичних РКС. Рецидиви та метастатичний розвиток трапляються рідко. Лише 5% CCRM демонструють нестабільність мікросателітів. Пухлини MSI також стійкі до 5FU в ад'юванті [12]. З цієї причини резектовані пухлини МСІ II стадії не повинні бути предметом ад'ювантної хіміотерапії, навіть коли є фактори поганого прогнозу. І навпаки, виживання після рецидиву погане. Пухлини MSI характеризуються сильною імунною інфільтрацією, що свідчить про їх гіпермутовану природу. Тому вони є чудовими кандидатами для імунотерапії (активація лімфоцитів антиPD1 або antiPD-L1), яка показала у фазах II випробувань високий рівень відповіді та тривале виживання майже у 80% випадків у важко попередньо оброблених метастатичних пацієнтів [13]

Мутації RAS (RAS M) (50% CCR) здаються прогностичними щодо неефективності антиЕФРР. Таким чином, використання цетуксимабу або панітумумабу в метастатичній ситуації не є корисним, незалежно від лінії лікування, коли пухлина має мутацію RAS (екзони KRAS 2-3 та 4 або екзони NRAS 2-3-4). Прогностичний характер мутації RAS обговорювався, але не може бути ствердженим.

У розробці

Як і аденокарциноми шлунка, та карциноми молочної залози, надмірна експресія HER2 може надати чутливість до RCC інгібіторам HER2. Ця надмірна експресія присутня майже у 20% КПР, переважно локалізована зліва (2/3 випадків) (18). Випробування фази II (HERACLES) показало, що комбінація трастузумабу (рекомбінантне моноклональне антитіло, специфічне для рецепторів HER2/neu) та лапатинібу (інгібітор внутрішньоклітинних доменів EGFR (ErbB1) та HER2 (ErbB2) рецептора тирозинкінази) 24 важко попередньо оброблених пацієнтів (5 попередніх рядків) для HER2 + CCRM (+++ або ++ та FISH +). Рівень відповіді становив 34,7% [19]. Триває фаза III випробування для перевірки цієї подвійної блокади HER2 в CCRM.

Прогностичний вплив класифікації CMS

Класифікація CMS має незаперечне прогностичне значення.

У разі неметастатичної КРР прогноз сприятливий для пухлин CMS-1 та меншою мірою CMS-2 [11]). І навпаки, пухлини CMS-4 мають поганий прогноз.

І навпаки, в метастатичній ситуації підтип 1 пов’язаний з найгіршим прогнозом (погана виживаність після рецидиву). З 313 метастатичних пацієнтів, включених у дослідження FIRE-3, ОС для пухлин CMS-1 становила 14,8 місяців (CMS-1) та 31,9 місяців для CMS-2 (20) (рис. 2).

Рисунок 2. Прогностичний вплив класифікації СМС у метастатичній ситуації у 313 пацієнтів із РАС із ВТ із дослідження FIRE-3. - Від Stinzing S et al.

Прогнозуючий вплив класифікації CMS

Прогнозний вплив класифікації CMS було запропоновано шляхом її застосування до дослідницьких даних дослідження CALGB80405 та FIRE-3 на 581 пацієнта та 313 пацієнтів із RAS WT відповідно, для яких були наявні лабораторні дані (рис. 3).

Рисунок 3. Прогнозуючий вплив класифікації СМС на ефективність бевацизумабу та цетуксимабу за даними FIRE-3 та CALGB. - Відповідно до Stinzing S et al. та Venook AP та ін.

Виявляється, що для пухлин CMS-1, переважно розташованих праворуч, комбінація biCT + бевацизумаб може бути кращою з точки зору ОС та PFS, ніж комбінація biCT + цетуксимаб (значна лише у дослідженні CALGB80405).

Для пухлин CMS-2 та 4, переважно розташованих у лівій товстій кишці, спостерігався сприятливий ефект цетуксимабу в плані SG (значущий лише у CALGB80405 для CMS-2 та у FIRE-3 для CMS-4) порівняно з бевацизумабом.

Таким чином, ці дані могли б пояснити принаймні частково прогнозуючий вплив локалізації пухлини праворуч на ефективність бевацизумабу та ліворуч на ефективність цетуксимабу.

Прогнозуючий вплив мікроРНК miR31-P53

Мікро-РНК (miRs) - це фрагменти внутрішньоцитоплазматичної РНК, які можуть інгібувати трансляцію транскриптів (мРНК) і, таким чином, регулювати експресію багатьох генів. На основі ретроспективного аналізу профілю експресії 1145 міРНК з аналізу FIRE-3, Laurent-Puig et al. ідентифікував мікроРНК mir31-3p, що має прогностичне значення на користь анти-EGFR [21].

Коли miR31-3p виявився недостатньо вираженим (2/3 раку товстої кишки вліво), комбінація biCT + цетуксимаб виявилася вищою з точки зору PFS, ОС та відповідей, ніж комбінація biCT-бевацизумаб (відповідно HRSSP = 0,82 [0, 59; 1,13] p = 0,16, HRSG = 0,60 [0,40; 0,90] p = 0,005 та ORRR = 3,37 [1,70; 6,67] p = 0,0005). І навпаки, для пухлин правої товстої кишки miR31-3p був надмірно виражений у 2/3 випадків, і ефект biCT + бевацизумабу виявився більшим (відповідно HRSSP = 1,27 [0,81; 2,02] p = 0,24, HRSG = 1,10 [0,65; 1,87 ] p = 0,67) (рис. 4).

Рисунок 4. Прогнозуючий вплив експресії miR31-3p на ефективність цетуксимабу за даними FIRE-3. За даними Laurent-Puig P та співавт.

Набір для вимірювання активності miR31-3p розповсюджується в Європі і може становити терагностичний тест для пацієнтів з колоректальним раком, RAS WT, що обгрунтовує призначення антиEGFR.

Висновок

Краще розуміння колоректального канцерогенезу та біології пухлини тепер дає змогу визначити конкретні біологічні профілі КРР з прогностичною, а іноді і прогнозною цінністю терапевтичної ефективності. Використання класифікації CMS неможливо на звичайній основі, оскільки вимагає аналізу понад 80 генів. Місце розташування пухлини, хоча рекомендується ESMO та NCCN (з різними висновками!), Судячи з усього, сьогодні не є головним фактором вибору лікування. Усі представлені результати справді є результатами досліджень невстановлених підгруп з відсутністю або часто помірною значимістю. Тому необхідні більш широкі, перспективні дані, щоб краще зрозуміти основні біологічні наслідки, перш ніж їх можна буде розглядати як ексклюзивний критерій вибору таргетної терапії при CCRM.

І навпаки, сучасні біологічні знання та їх терапевтичні наслідки дозволяють рекомендувати визначення:

Статус MSI (IHC), який є важливим для пухлин ІІ стадії високого ризику, які не отримали б користі від ад'ювантної терапії, та для відбору пацієнтів, які є кандидатами на імунотерапію в метастатичній ситуації. Вплив на вибір першої лінії біотерапії при метастатичному раку менш чіткий, хоча бевацизумаб представляє особливий інтерес для цього профілю.

Мутаційний статус онкогену RAS. Мутація в RAS передбачає неефективність антиЕФРР (у метастатичній ситуації).

Статус мутації онкогену BRAF. Наявність мутації BRAF дає дуже поганий прогноз пухлини (в метастатичній ситуації) і вимагає посилення хіміотерапії

Майбутнє, безумовно, дозволить нам уточнити ці біологічні параметри, щоб визначити найкращі методи лікування, пристосовані до кожного молекулярного профілю. Таким чином, розташування пухлини первинної пухлини може стати грубим предиктором ефективності методів лікування, зокрема, біотерапії проти VEGF та antiEGFR. Відтепер його слід використовувати як фактор розшарування в терапевтичних випробуваннях.