М-Сойгнер - АЛ амілоїдоз
AL-амілоїдоз (A для амілоїдозу та L для легких ланцюгів імуноглобуліну) - це рідкісне та серйозне захворювання (середнє виживання одного року без лікування), яке проявляється широким спектром уражень органів, а іноді і важким. Еволюція методів лікування за останні роки дозволила значно покращити прогноз, зумовлений швидким лікуванням до початку серйозних нападів, особливо серцевих. Тому рання діагностика є головним фактором прогнозу постраждалих пацієнтів, і лікарі загальної практики стоять на передовій.
Саммара Шабар, Арно Жаккар, відділ клінічної гематології та клітинної терапії, Довідковий центр з питань амілоїдозу та інших захворювань, спричинених відкладенням моноклональних імуноглобулінів, CHU Limoges.
Епідеміологія
AL-амілоїдоз - захворювання, яке у 5 разів рідше, ніж мієлома, у Франції відбувається близько 600 нових випадків на рік. Середній вік на момент встановлення діагнозу становить 65 років, але на молодих людей це може вплинути приблизно у 10% пацієнтів, яким діагностовано до 50 років.
Патофізіологія
AL-амілоїдоз пов'язаний із секрецією моноклональних легких ланцюгів імуноглобулінів, які через свою нестабільну третинну структуру полімеризуються у вигляді амілоїдних фібрил, які відкладаються у позаклітинному середовищі різних органів. Ці відкладення є джерелом клінічних проявів цієї патології, які сильно різняться залежно від уражених органів.
Проліферація моноклональної групи В у джерелі продукування амілоїдогенних легких ланцюгів є найчастіше плазматичними клітинами, що відповідають MGUS (моноклональна гаммапатія невідомого значення) або леніва мієлома, перебіг до симптоматичної мієломи трапляється рідко. Це менше ніж у 10% випадків лімфоцитів або лімфоплазмоцитів, тоді моноклональний імуноглобулін є більшою мірою ізотипом IgM.
Існують і інші форми амілоїдозу:
- спадкові, пов'язані з мутацією гена певних білків, що робить їх здатними до полімеризації у вигляді фібрил
- вторинний (АА-амілоїдоз), пов’язаний із хронічним запаленням, що підвищує сироватковий рівень білка SAA
- відкладеннями β2 мікроглобуліну, пов’язаними із підвищенням рівня його сироватки у хворих на діаліз
- відкладенням немутованого транстиретину в серці літніх пацієнтів (старечий амілоїдоз TTR).
Клінічна
Напади багато і різноманітні, можуть бути уражені всі органи, крім центральної нервової системи (Таблиця 1). Найчастішими нападами є серцеві, серцеві та ниркові, а початкові симптоми часто не дуже специфічні (астенія та задишка при фізичному навантаженні). Але у деяких пацієнтів є типові прояви, які слід знати, оскільки вони пропонують діагноз: макроглосія та гематоми повік (Фігура 1).
Існують також локалізовані форми амілоїдозу АЛ з широким спектром локалізацій, повік, сечового міхура та сечовивідних шляхів, гортані та бронхів, травного тракту, шкіри тощо. Ці форми найчастіше пов’язані з низькоякісною проліферацією моноклональної групи В (лімфома в крайовій зоні або позакісткова плазмоцитома) з відкладенням моноклонального білка in situ поблизу місця його виробництва.
Для того, щоб усунути інші форми амілоїдозу, ми шукаємо існування хронічного запального захворювання (амілоїдоз АА) або сімейного анамнезу спадкового амілоїдозу (шляхом мутації гена транстиретину або альфа-ланцюга фібриногену переважно).
Орган/Тканина
Симптоматологія
Неспецифічні ознаки
Астенія, схуднення, набряки, задишка
Неврологічний
- Залежна від довжини, болюча сенсорна полінейропатія: порушення термобольової чутливості -> парестезії -> руховий дефіцит
Зап’ястково-тунельний синдром
- Дисавтономна нейропатія: ортостатична гіпотензія, втрата потовиділення, шлунково-кишкові розлади, особливо діарея, дисфункція сечового міхура, імпотенція
Поступово погіршується обмежувальна кардіоміопатія:
Астенія -> Задишка при фізичному навантаженні
Ураження клубочків, гіпоальбумінемія та набряки нижніх кінцівок
Гепатомегалія з аніктеричним холестазом
Рідко холестатична жовтяниця: фактор поганого прогнозу
Спленомегалія з гіпоспленізмом
Макроглосія: патогномонічна, але рідкісна (15%)
Інфільтрація слизової оболонки порожнини рота -> агевзія, ксеростомія -> втрата ваги
Околоочная пурпура, синці
Папули, вузлики, бляшки на обличчі та верхній частині тулуба
Рідко бульозні форми
- Вузлова: часто не дуже прогресуюча форма
- Інтерстиціальний у більшості випадків
Ревматологічний
Двосторонні та симетричні поліартропатії пальців (тригерний палець), зап'ястя, плечей та колін
Знак погона через інфільтрацію сухожильних оболонок плечей
Додаткові тести
Діагностика амілоїдозу АЛ включає кілька етапів (Таблиця 2 та Таблиця 3):
- Діагностика амілоїдозу біопсіями, найчастіше неінвазивними (додаткові слинні залози та підшкірний жир) та фарбуванням червоного кольору Конго, що ставить діагноз. Патологоанатом повинен бути навчений діагностиці амілоїдозу та попередити про підозру, щоб шукати відкладення на плямі Конго Червоне.
- Типізація амілоїдозу за допомогою антитіл, специфічних для різних форм
- Дослідження та характеристика моноклонального білка крові та/або сечі та характеристика відповідальної гемопатії: MGUS (моноклональна гаммопатія невідомого значення) або множинна мієлома, як правило, з низькою масою пухлини, а коли імуноглобулін є IgM: лімфома низького рівня або хвороба Вальденстрема.
Біологічні експертизи
Електрофорез та імунофіксація білків крові та сечі
24-годинна протеїнурія
Моноклональний пік та моноклональне типізування білка
Клубочкова протеїнурія з> 30% альбумінурією при нирковій недостатності
Протеїнурія Бенса-Джонса
Рідкісна мікроскопічна гематурія
Дозування вільних циркулюючих легких ланцюгів
Зростання ізотипу з ненормальним співвідношенням ĸ/λ
Креатинін + кліренс, сечовина плазми, білок, альбумінемія
Нефротичний синдром: протеїнурія> 3 г/24 год, протидемія
Troponin us, NT-proBNP
Високе ураження серця (важливо для скринінгу ++++)
Знижується, якщо травна кровотеча
ASAT, ALAT, GGT, PAL, білірубін
Аніктеричний холестаз з ізольованим збільшенням PAL
Рідкісне підвищення рівня білірубіну (поганий прогноз)
CBC, обробка коагуляції з аналізом фактора X
Тромбоцитоз при аспленії
Дефіцит фактора X
Кардіологічна оцінка:
-> мікронапруга в периферійних відведеннях (QRS
-> Q-хвилі псевдонекрозу у V1-V2,
-> порушення передсердя або шлуночкового ритму,
-> порушення провідності
- Ехокардіографія : Обмежувальне захворювання серця з гіпертрофією стінок серця
-> LVEF (пізнє вивітрювання),
-> граніт і блискучий вигляд міокарда,
-> товщина міжшлуночкової перегородки в діастолі (> 12 мм)
-> допплер: діастолічна дисфункція
Інші додаткові обстеження:
- Рентгенографія легень: двосторонній плевральний випіт, інтерстиціальне захворювання легенів
- УЗД черевної порожнини : тестування на гепато-спленомегалію, нирки
- Асоційоване гематологічне дослідження:
-> Мієлограма: відсоток медулярних плазматичних клітин
- МРТ серця: рання діагностика
-> характерне пізнє посилення в ін'єктованому Т1 (відкладення)
Незамінний при серцевих порушеннях ++++
- Електроміограма:
Пошкодження дрібних нервових волокон
Клініка, еволюція та прогностичні фактори
Клініка MAYO встановила прогностичний бал, що дозволяє класифікувати на 3 стадії залежно від тяжкості ураження серця (Малюнок 2).
Малюнок 2. Прогностичний бал при амілоїдозі AL за даними клініки MAYO.
Лікування
Скорочення: TBRP; Дуже хороший частковий відгук
Пацієнти з локалізованим амілоїдозом потребують місцевого лікування, ефективного у більшості випадків (хірургічне втручання, лазер, променева терапія), без показань до системної хіміотерапії.
Специфічне лікування амілоїдозу АЛ пов'язане із симптоматичним лікуванням різних розладів (Таблиця 4).
Уражений орган
Обережність або протипоказання
- Аміодарон при порушеннях ритму
- Високі дози діуретиків (фуросемід), якщо набряки нижніх кінцівок або задишка, коригувати щодня відповідно до ваги
- Кардіостимулятор при симптоматичних порушеннях провідності або брадикардії
- Трансплантація серця при найважчих формах із специфічним лікуванням супутнього амілоїдозу, якщо
- Інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів та бета-адреноблокатори не рекомендуються: ризик гіпотонії або брадикардії
- Обережно: наперстянка при порушеннях ритму передсердь
- Петлі діуретики або запасні калію, якщо набряки нижніх кінцівок через нефротичний синдром
- Діаліз при термінальній стадії ниркової недостатності
- Трансплантація нирки: ризик рецидиву захворювання на трансплантаті
- Нестероїдні протизапальні препарати
Неврологічний
- Ортостатична гіпотензія: Мінодрин 2,5 мг x 3/D-> 10 мг x 3/D
Компресійні панчохи
Протиінфекційна профілактика часто включає лікування Бактрімом Форте для кортикостероїдної терапії, Зелітрексом для лікування інгібітором протеасоми та Орациліном.
У разі лікування ІМІД антитромботичну профілактику починають з використанням аспегічного або низькомолекулярного гепарину залежно від анамнезу пацієнта та факторів ризику тромбоутворення.
Слідували
Спостереження базується на оцінці гематологічної реакції, з одного боку, та оцінці ураження органів, з іншого боку.
Оцінка гематологічної відповіді базується на дозуванні вільних сироваткових легких ланцюгів, які, якщо можливо, проводяться в лікарняній структурі, при цьому ці тести не відшкодовуються.
Оцінка ураження органів проводиться так само, як і під час первинної оцінки (табл. 2 та табл. 3).
Висновок
АМ амілоїдоз - патологія, яка може проявлятися надзвичайно різноманітно і має важкий прогноз за відсутності оперативного лікування. Розробка нових терапевтичних стратегій значно покращила прогноз у хворих на амілоїдоз АЛ. Тому рання діагностика та лікування необхідні для швидкого впровадження ефективної терапевтичної стратегії до розвитку серйозних уражень органів, зокрема серцевих.