Мультиризиковий підхід у хворих на цукровий діабет 2 типу незгоди щодо наступних цільових значень
резюме
Дослідження ACCORD оцінило ефекти посилення допомоги 10 251 пацієнтам з діабетом 2 типу із встановленими серцево-судинними захворюваннями або, принаймні, двома іншими факторами ризику, на складну кінцеву точку (серцеві напади без летального результату, нещасні випадки з цереброваскулярною та серцево-судинною смертю). Інтенсифікація гіпоглікемічної терапії (націлена на HbA1c
Вступ
У цьому полягає вся суть дослідження ACCORD, яке тестувало у дуже великій когорті з понад 10 000 пацієнтів з T2DM три типи втручань: перше зосереджено на глікемічному контролі, 9 - на контролі глюкози в крові. Систолічний артеріальний тиск (PAS) 10 і третій щодо лікування атерогенної дисліпідемії. 11 Ця стаття має на меті узагальнити основні результати трьох напрямків цього дослідження ACCORD, коротко обговорити їх на основі інших даних у літературі та винести деякі практичні рекомендації для практиків.
Угода про навчання
Клінічне випробування ACCORD проводилось у 77 центрах Північної Америки. 12 Загалом 10251 пацієнт з Т2DM із встановленою серцево-судинною хворобою або принаймні двома іншими факторами ризику серцево-судинної хвороби, в іншому випадку недосконало збалансованими (HbA1c ≥ 7,5%; медіана частоти: 8,1%) були розподілені випадковим чином у двох групах: одна отримувала стандартне лікування, націлене на HbA1c рівень між 7 і 7,9%, інший - більш інтенсивне лікування, спрямоване на рівень HbA1c нижче 6%. 9 Основними характеристиками випробовуваних були такі: 62% чоловіків; середній вік: 62 роки; середня тривалість діабету: десять років; індекс маси тіла: 32,2 кг/м 2; активне куріння: 14%; Історія резюме: 35%.
Це велике дослідження було проведене з використанням подвійного протоколу факторного проектування 2x2, що дозволяє протестувати, крім гіпотези "глюкоза", ще дві гіпотези одночасно, гіпотезу "артеріального тиску" та "ліпідну" гіпотезу. 12 Інтенсифікація моніторингу артеріального тиску мала на меті порівняти прогноз пацієнтів залежно від того, чи було метою досягти рівня АТ менше 120 мм рт.ст. або менше 140 мм рт. Інтенсифікація ліпідного контролю мала на меті порівняти перевагу додавання фенофібрату для поліпшення атерогенної дисліпідемії у пацієнтів із СД2, які вже отримували статин. Загалом 4733 пацієнти з 10251 пацієнтів усієї когорти, набраних для дослідження "глюкоза", брали участь у групі "кров'яний тиск", а 5518 пацієнтів брали участь у групі "ліпіди".
У всіх випадках первинною обраною кінцевою точкою була класична складена кінцева точка, що поєднувала нефатальні інфаркти, інсульти без летального результату та смертельні випадки від серцево-судинної хвороби. Заздалегідь визначеними вторинними кінцевими точками були, крім двох інших розширених складених кінцевих точок CV (що охоплювали процедури реваскуляризації, епізоди нестабільної стенокардії та/або госпіталізації з приводу серцевої недостатності), кожен окремий компонент первинної складової кінцевої точки, а також смерть з усіх причин. (Таблиця 1).
Основні результати виявляються в трьох групах дослідження ACCORD
Інтенсивний глікемічний контроль
Посилення лікування було на розсуд клініциста. Однак слід зазначити, що лікування вже було відносно складним у стандартній групі, і що воно стало ще більш складним у групі інтенсивного лікування. Таким чином, антигіперглікемічне лікування в кінці дослідження включало інсулін (77 проти 55% пацієнтів), метформін (95 проти 87%), сульфаніламіди або глініди (87 проти 74%) та глітазони (92 проти 58%) в групі інтенсивного лікування проти стандартної групи. Як результат, значна частина пацієнтів отримувала потрійну або навіть чотириразову гіпоглікемічну терапію. 9
Дві групи дуже швидко диференціювали HbA1c, починаючи з 4-го місяця, знизившись з 8,1 до 6,7% в інтенсивній групі порівняно зі зниженням з 8,1 до 7,5% у стандартній групі. Згодом рівні HbA1c залишались відносно стабільними в інтенсивній та стандартній групах протягом усього дослідження (медіана значень 6,4% проти 7,5% відповідно). Ця різниця стала можливою завдяки частішим медичним відвідуванням, використанню самоконтролю рівня глюкози в крові та, як описано вище, посиленню різних антигіперглікемічних методів лікування.
Первинна кінцева точка не суттєво відрізнялася між двома групами (табл. 1). 9 Рівень смертності від СС (+ 35%; p = 0,02) та загальної смертності (+ 22%; p = 0,04) були напрочуд вищими в групі, яка зазнавала інтенсивного глікемічного контролю, порівняно з контрольною групою. Ці відмінності виправдовували передчасне припинення інтенсивного глікемічного плеча дослідження ACCORD після середнього спостереження 3,5 років. На відміну від того, що спостерігалося серед смертей, кількість нефатальних інфарктів була значно нижчою в інтенсивній групі (- 24%; p = 0,004) (табл. 1). Аналіз підгруп припускає, що суб'єкти з рівнем HbA1c ≤ 8% на початковому етапі та без анамнезу CV мали більшу користь від інтенсивної антигіперглікемічної стратегії. 9
Крім того, частота вираженої гіпоглікемії (див. Обговорення нижче) та збільшення маси тіла (+ 3,5 кг у середньому, 28% пацієнтів із приростом більше 10 кг) була більшою в групі, інтенсивною, ніж у контрольній групі. 9
Контроль артеріального тиску
Загалом 4733 пацієнти з усієї когорти були випадковим чином розділені на дві групи, які націлювались на різні цілі артеріального тиску: в одній метою було досягти рівня АТ нижче 120 мм рт.ст. (інтенсивна група), в іншій ціллю було значення нижче 140 мм рт. Ст. (Стандартна група). 10 Антигіпертензивна терапія була на розсуд дослідника, і посилення терапії могло включати збільшення дозування та/або використання комбінацій препаратів. 13 Середнє спостереження становило 4,7 року. Через рік середній рівень ПАС становив 119,3 мм рт.ст. в інтенсивній групі та 133,5 мм рт.ст. у стандартній групі, тобто у двох встановлених цілях, з різницею, що наближалася до 15 мм рт.ст. між двома групами (p 10
Контроль дисліпідемії
Загалом 5518 пацієнтів у когорті ACCORD із рівнем холестерину ЛПНЩ, близьким до 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) на початковому рівні, отримували лікування фенофібратом 160 мг або плацебо у поєднанні із систематичним лікуванням статином. 11 Порівняно з плацебо, лікування фенофібратом наприкінці дослідження не змінило рівень холестерину ЛПНЩ (81 проти 80 мг/дл (2,1 ммоль/л); НС), лише незначно підвищив рівень холестерину ЛПВЩ (41,2 (1,1) проти 40,5 мг/дл (1 ммоль/л); p 11
Загальна дискусія
Глікемічні мішені
Зростання загальної смертності та смертності від серцево-судинних захворювань у групі інтенсивного контролю рівня глюкози в дослідженні ACCORD викликало багато питань, особливо у порівнянні з результатами двох інших великих досліджень, опублікованих більш-менш одночасно, дослідження ADVANCE та VA -Диабет дослідження. 14-17
Глікемічні цілі дослідження ACCORD були більш амбіційними, ніж дослідження UKPDS, в яких середній рівень HbA1c був знижений до 7,0 у групі інтенсивного лікування порівняно з 7,9% у групі, яка приймала лише дієту, яка вважалася еталоном. 6 Вони також були більш амбіційними, ніж ті, хто брав участь у дослідженні ADVANCE (ціль HbA1c 14-17
Цілі артеріального тиску
Ліпідні мішені
Роль дисліпідемії у ускладненнях серцево-судинної системи у хворих на СД2 добре задокументована, що призвело до дедалі нижчих значень загального та холестерину ЛПНЩ у цього типу пацієнтів. 1,3,30 Після значного захисту від серцево-судинних захворювань, отриманого у хворих на СД2 із симвастатином у дозі 40 мг у Дослідженні захисту серця 31 та аторвастатином у дозі 10 мг у Спільному дослідженні діабету на аторвастатині (КАРД), 32 рекомендується призначати статини будь-яким захворюванням на СД2. пацієнт, який вважається ризикованим серцево-судинною хворобою. Метою є досягнення рівня холестерину ЛПНЩ нижче 100 мг/дл (2,6 ммоль/л) за відсутності доведеної серцево-судинної хвороби і, в ідеалі, нижче 70 мг/дл (1,8 ммоль/л) за наявності СС. 1.3.30
Статини не дуже ефективні щодо дисліпідемії, характерної для метаболічного синдрому, включаючи збільшення концентрації тригліцеридів (> 150 мг/дл (1,7 ммоль/л)) та зниження рівня холестерину ЛПВЩ (33 Фібрати, зокрема фенофібрат, покращують цей тип ліпідного профілю більше, ніж статинів.33
Практичні рекомендації
Результати трьох досліджень ACCORD, опублікованих послідовно, 9-11, викликали багато суперечок щодо того, як найкраще захистити пацієнта з Т2ДМ від серцево-судинних випадків. 38 Зараз необхідно вивчити уроки цього клінічного випробування, щоб сформулювати рекомендації для практикуючих. 39-41
Що стосується контролю артеріального тиску, то, безперечно, рекомендовані в даний час цільові значення можуть підтримуватися, а саме нижче 130/80 мм рт.ст., якщо лікування добре переноситься. 1,3 Масштабування лікування для зниження рівня АД нижче 120 мм рт. Ст., Здається, не має особливого сенсу, враховуючи результати ACCORD. Це пов’язано з тим, що користі відсутня, крім запобігання інсульту, і ризик побічних ефектів не є незначним. Якщо у пацієнта спостерігається початкова ниркова недостатність, користь зниження АТ нижче 120 мм рт. Ст. Повинна бути підтверджена в новому великому дослідженні, спеціально присвяченому цьому типу пацієнтів.
Нарешті, що стосується гіполіпідемічного лікування, результати дослідження ACCORD підтверджують результати FIELD 34 і не підтримують систематичну комбінацію фенофібрату у пацієнтів з T2DM. Тим не менше, двері залишаються відкритими для підгрупи (близько 17% популяції ACCORD), що поєднує гіпертригліцеридемію та особливо низький рівень холестерину ЛПВЩ. Крім того, кінцеві результати фенофібрату щодо мікроангіопатичних ускладнень (ретинопатія, нефропатія) у хворих на СД2 з цікавістю очікуються і можуть відкрити нові перспективи щодо використання фібратів у діабетології. 11.34.36
Висновок
Дослідження ACCORD було дуже амбіційним дослідженням, оскільки воно мало одночасно відповісти на три важливі питання, що стосуються методів ведення пацієнтів із СД2. З огляду на результати, очевидно, що жодна із спроб активізувати допомогу не супроводжувалася зменшенням складеного критерію серцево-судинних захворювань, обраного в якості первинної кінцевої точки, смертності від СС або смертності. Беручи до уваги рекомендації інтегрованого підходу з різними ризиками, було б цікаво мати можливість отримати результати аналізу, що порівнює прогноз суб'єктів, яким би виграла трикратна інтенсифікація порівняно з тими, хто був би в групі. стандарт для трьох видів втручання. Однак схема протоколу дослідження ACCORD (подвійний факторний дизайн 2 x 2) не робить можливим такий тип порівняння.
Це масштабне клінічне випробування вже підняло багато питань та дискусій протягом останніх 24 місяців, і, безумовно, буде продовжувати це робити в найближчі роки, після нещодавньої публікації пост-hoc аналізів групи глюкози та остаточних результатів "кров'яний тиск" і "ліпіди" руки. Щодо останнього, безсумнівно, важливо підкреслити той факт, що пацієнти дослідження ACCORD вже були надзвичайно добре контрольовані як з точки зору артеріального тиску, так і холестеринемії, що може, хоча б частково, пояснити труднощі (і в кінцевому рахунку невдача) продемонструвати позитивний ефект подальшого посилення лікування. Ці негативні результати ACCORD насправді не повинні заохочувати клініциста на місцях до розхитування цілей, встановлених для ведення пацієнтів із СД2. Це тим більше вірно, що ці пацієнти, які все частіше захищаються від передчасної смерті з походженням СС, мають ризик розвитку ускладнень мікроангіопатії, які також можуть поставити під загрозу їх якість та тривалість життя. ■
Практичні наслідки
> Прагнення до рівня HbA1c менше 6% у хворих на Т2ДМ є, безсумнівно, нереальним і потенційно небезпечним, принаймні у пацієнтів з вищим ризиком гіпоглікемії, особливо у тих, хто триває цукровий діабет більше десяти років та/або вегетативна нейропатія CV та/або основного захворювання ішемічної артерії
> Мета з точки зору HbA1c повинна коригуватися індивідуально, ретельно оцінюючи співвідношення користь/ризик для кожного пацієнта, але не впадаючи в розхитаність, що допускає інерцію в умовах поганого контролю
> У хворих на СД2, які вже досить добре контролюються з точки зору артеріального тиску, спроба знизити АТ нижче 120 мм рт. Ст. Не дає жодної додаткової переваги порівняно зі зниженням цього показника нижче 140 мм рт. Ст., За винятком того, що стосується ризику інсульту
> Можливе додавання фенофібрату для зменшення залишкового ризику статинів у пацієнтів із СД2 слід розглядати лише у пацієнтів, які поєднують гіпертригліцеридемію із значно зниженим рівнем ЛПВЩ. Ця комбінація, яка також добре переноситься, безумовно, заслуговує на оцінку в клінічному дослідженні, що передбачає конкретний набір пацієнтів цього типу.
Бібліографія
Анотація
Випробування ACCORD досліджувало наслідки активізації глобального лікування 10 251 пацієнтів з діабетом 2 типу із встановленими серцево-судинними захворюваннями або принаймні двома іншими факторами серцево-судинного ризику на сукупну кінцеву точку (не летальний інфаркт міокарда, інсульт та серцево-судинна смерть). Спроба знизити рівень HbA1c нижче 6% була пов'язана зі збільшенням серцево-судинної смертності (незважаючи на зменшення кількості інфарктів міокарда без летального результату); зниження систолічного артеріального тиску нижче 120 мм рт. ст. замість 140 мм рт. ст. не дало жодної додаткової переваги; нарешті, контроль атерогенної дисліпідемії з додаванням фенофібрату до статину не змінив складеної кінцевої точки (незважаючи на позитивний ефект у підгрупі пацієнтів з високим рівнем тригліцеридів та низьким рівнем холестерину ЛПВЩ). Ці досить невтішні результати слід інтерпретувати, щоб надати практичні вказівки.