Нейробіологічні патомеханізми м’язової атрофії хребта
Спинна м’язова атрофія, скорочена як SMA, є найпоширенішою формою розладів, що вражають нервові клітини спинного мозку, що активізують м’язи у дітей та молодих людей. Наша робоча група розробила системи культури клітин, які розкривають перспективи нових методів лікування.
Дослідження показали, що від 90 до 95 відсотків випадків спричинені гомозиготною мутацією гена SMN1 у хромосомі 5 людини. Цей регіон створюється двічі у людей. Однак другий ген SMN (SMN2) в тій же хромосомі не може повністю компенсувати відсутність SMN1 через нуклеотидний обмін в екзоні 7. Це пов'язано з тим, що лише невелика частина транскриптів, утворених кодом гена SMN2, для повністю функціонального білка SMN.
Модель миші показує наслідки захворювання
Вперше наша робоча група розробила модель миші для SMA і, таким чином, змогла продемонструвати, що хвороба в першу чергу не впливає на виживання рухових нейронів. Швидше, хвороба впливає на ріст і, перш за все, на функціональне підтримання відростків нервових клітин аксонів та нервово-м’язових кінцевих пластин, а також на специфічні синапси між руховими нервовими клітинами та волокнами скелетних м’язів.
Нові системи культури клітин
На основі цих результатів робоча група розробила нові системи культури клітин, за допомогою яких ці аксональні та пресинаптичні дефекти можуть бути досліджені. Ми виявили значні зміни в транспорті РНК з клітинного тіла в аксональний компартмент. Зокрема, транскрипти, що кодують білки цитоскелета, такі як ізоформи актину та компоненти пресинаптичного апарату для вивільнення везикул, зазнають впливу і не транспортуються в аксональний відсік. Це впливає на здатність рухових нейронів утворювати аксональні гілки, а також на вивільнення нейромедіаторів для передачі рухових імпульсів скелетним м’язам. В даний час ми досліджуємо зміни в транспорті специфічних мРНК компонентів пресинаптичних активних зон, як ці зміни впливають на синапси і як можна знайти нові методи компенсації цих дефектів при цій хворобі.
Вибрані публікації про патомеханізми м’язової атрофії хребта
Брізе, М., Зааль-Бауерншуберт, Л., Чанхе, Дж., Мораді, М., Ганаві, Х., Уль, М., Аппенцеллер, С., Офен, Р., Сендтнер, М. (2018) hnRNP R та його основний взаємодія, некодуюча РНК 7SK, корегулюють аксональний транскриптом мотонейронів. PNAS 115 (12): E2859-E2868. doi: 10.1073/pnas.
Яблонка, С., Сендтнер, М. (2017) Регуляція розвитку експресії СМН: патофізіологічні наслідки та перспективи для розвитку терапії при спинномозковій м'язовій атрофії. Gene Ther 24, 506-513.
Rossoll, W., Jablonka, S., Andreassi, C., Kröning, A.-K., Karle, K., Monani, UR, Sendtner, M. (2003) Smn, генний продукт, що визначає атрофію спинної м’язи, модулює ріст аксонів та локалізацію мРНК β-актину в конусах росту мотонейронів. J. Cell Biol 163, 801-812.
Saal, L., Briese, M., Kneitz, S., Glinka, M., Sendtner, M. (2014) Зміни субклітинних транскриптомів у моделі клітинної культури спінальної м'язової атрофії вказують на поширені дефекти росту аксонів та пресинаптичну диференціацію. РНК 20, 1789-1802.
Cabinet, B., Götz, R., Gunnerson, JM, Ure, JM, Toyka, KV, Smith, AG, Sendtner, M. (1997) Інактивація гена рухового нейрону виживання, ген-кандидат на спінальну м'язову атрофію людини, призводить до масивної загибелі клітин у ранніх ембріонів мишей. PNAS 94, 9920-9925.
Сендтнер, М. Розвиток терапії при спинномозковій м'язовій атрофії. (2010) Нац. Невроски. 13, 795-799.