Непереносимість лактози та мальабсорбція фруктози як можливі причини періодичних болів у животі
Дипломна робота Непереносимість лактози та мальабсорбція фруктози як можливі причини періодичних болів у животі в дитячому та юнацькому віці, подана Min Xu для здобуття вченого ступеня доктора медичних наук (доктор медичних наук, університет) в Медичному університеті Граца, проведена на клінічному відділенні для дітей та підлітків Ліки для підлітків у Державній лікарні Леобен під керівництвом доцента університету. Професор доктор Рейнгольд Кербл Грац, 7 травня 2015 року
Свідченням заявляю на честь, що написав цю роботу самостійно та без сторонньої допомоги, що я не використовував жодних інших джерел, окрім поданих, і що я позначив місця, взяті з використаних джерел, або дослівно, або стосовно змісту. Грац, 7 травня 2015 р. Min Xu eh i
Передмова Для того, щоб потік читання не порушувався постійним згадуванням обох статей, гендерна формулювання була опущена. Використовували лише чоловічу форму. У цей момент читача слід поінформувати, що вміст, природно, завжди стосується обох статей. ii
Подяки На цьому місці я хотів би сказати велику подяку моєму керівнику, доктору університетів. Професор доктор Рейнгольд Кербл, чия завжди швидка допомога, терпіння та підтримка дозволили мені попрацювати над цією темою та закінчити цю роботу! Дякую також моєму другому керівнику, пані доктору Джудмаєр за її дружні поради, а сестринській команді та пані Гертнер за їхній час та допомогу. Однак найбільше дякую моєму другові та супутнику життя Якобу Фіго. Дякую вам за вашу непохитну віру в мене і за активну підтримку у здійсненні моєї роботи! Я також хотів би скористатися нагодою, щоб подякувати своїм батькам за безмежне терпіння та фінансову підтримку, які завжди підтверджували мою роботу та в першу чергу зробили можливим це дослідження! Дякую пані доктор Гордана Джуріч, без якої я б не пройшов так далеко, за її невтомну підтримку у всіх моїх статистичних питаннях та пані Зіглінд Гіршманн, яка стояла поруч із усіма моїми граматичними питаннями. Особлива подяка також моїм друзям, які завжди вірили в мене! iii
Зміст Подяки. iii резюме. iv реферат. v Зміст. vi Глосарій та скорочення. xi Список малюнків. xii Список таблиць. xiii 1 Вступ. 14 2 Теоретичні основи. 15 2.1 Хронічно повторювані болі в животі. 16 2.1.1 Визначення. 16 2.1.2 Епідеміологія. 2.1.3 Гендерна різниця. 17 2.1.4 Органічний біль у животі. 17 2.1.5 Взаємозв'язок між періодичними болями в животі та непереносимістю вуглеводів. 18 2.1.5.1.1 Харчова алергія. 19 2.1.5.2 Патофізіологія функціональних захворювань шлунково-кишкового тракту. 2.1.5.3 Патофізіологія та симптоми непереносимості вуглеводів. 2.1.5.4 Тест на водневе дихання для роз’яснення періодичних болів у животі. 20 2.1.5.5 Лактоза. 2.1.5.5.1 Споживання кальцію залежно від первинної непереносимості лактози. 21 2.1.5.6 Фруктоза. 21 2.1.5.7 Дієта FODMAP. 22 2.2 Непереносимість лактози. 23 2.2.1 Вступ. 23 2.2.2 Дисахарид лактози. 23 2.2.3 Термінологія. 24 2.2.4 Класифікація та етіологія. 25 2.2.4.1 Первинна гіполактазія у дорослих. 25 2.2.4.2 Вроджена непереносимість лактози. 26 2.2.4.3 Непереносимість лактози, що розвивається. 26 2.2.4.4 Вторинна непереносимість лактози. 27 vi
2.3.9 Вікова залежність мальабсорбції фруктози. 60 2.3.9.1 Патофізіологічні принципи. 60 2.3.9.2 Поширеність у дітей. 60 2.3.9.3 Діарея у немовлят та дітей раннього віку. 60 2.3.9.3.1 Визначення. 60 2.3.9.3.2 Зв’язок з фруктовими соками. 61 3 дослідження. 62 3.1 Мета дослідження. 63 3.2 Пацієнти та методи. 63 3.2.1 Пацієнти. 63 3.2.2 Методи та протокол дослідження. 64 3.2.2.1 Випробування на водневе дихання. 64 3.2.2.2 Опитування. 65 3.2.3 Статистична оцінка. 66 3.3 Результати. 67 3.3.1 Ретроспективна оцінка даних. 67 3.3.1.1 Хронічно повторювані болі в животі. 67 3.3.1.2 Інші роз’яснення. 67 3.3.1.3 Симптоми. 68 3.3.1.4 Вік початку. 69 3.3.1.5 Тест на дихання на фруктозу та лактозу. 70 3.3.1.5.1 Лактоза. 70 3.3.1.5.2 Фруктоза. 70 3.3.1.5.3 Симптоми під час тесту на дихання лактозою. 71 3.3.1.5.4 Симптоми під час тесту на фруктозне дихання. 72 3.3.1.6 Опитування. 73 3.3.1.6.1 Лактоза. 73 3.3.1.6.2 Фруктоза. 74 3.3.1.6.3 Симптоми. 74 3.3.1.6.4 Поліпшення залежно від дотримання дієти. 76 3.3.1.6.5 Труднощі з виконанням та причини припинення. 77 4 Обговорення. 78 4.1 Хронічні періодичні болі в животі. 79 4.2 Лактоза. 79 4.3 Фруктоза. 80 4.3.1 Результат тесту щодо маси тіла та дозування. 81 4.3.2 Симптоми щодо маси тіла та дозування. 82 4.4 Оцінка дієти. 84 ix
4.4.1 Лактоза. 84 4.4.2 Фруктоза. 85 4.5 Обмеження дослідження. 86 4.6 Висновок. 87 5 Бібліографія. 88 х
Глосарій та абревіатури GLUT транспортер глюкози г/кг граму на кілограм маси тіла HFCS високофруктозний кукурудзяний сироп, фруктозо-глюкозний сироп H 2 мрна водень вісник рибонуклеїнова кислота SGLT1 натрій/глюкоза котранспортер 1 FODMAP Ферментовані оліго-, ди- та моносахариди та поліоли xi
Список таблиць ТАБЛИЦЯ 1 ОГЛЯДИ ХРОНІЧНО ПОВТОРЮЮЧОЇ БОЛІ В ЖИРУ. 18 ТАБЛИЦЯ 2 ФЕНОТИПИ ЛАКТАЗНОЇ СТІЙКОСТІ І ЛАКТАЗА НЕПЕРИСТИНЦІЙНА. 25 ТАБЛИЦЯ 3 ВСІМ УСВІТІ ВІДОМІ ПОЛІМОРФИЗМИ, АСОЦІЮВАНІ З ЛАКТАЗОМ, НЕПЕРИСТИНСНИМ. 33 ТАБЛИЦЯ 4 ПОПЕРЕДНІ ВІДОМОСТІ РЕЗОРПОРТАЦІЙНО-СТУПІЛЬНІ ТА ІНГІБІТУЮЧІ ФАКТОРИ ПОГЛАННЯ ФРУКТОЗ. ДЖЕРЕЛО: ДІМ ОХОРОНІВ, ШТЕЙН Ж.М. ПОЖИВНІ ФАКТОРИ ТА ПОЖИВНА ТЕРАПІЯ СИНДРОМУ ДРАЖУЮЧОЇ ЧАШКИ - ЩО ТАКЕ ДОБРЕ. Z ГАСТРОЕНТЕРОЛ. 2008 БЕРЕЗЕНЬ; 46 (3): 279 91. 53 ТАБЛИЦЯ 5 ДИФЕРЕНЦІАЛЬНА ДІАГНОСТИКА ПРИ ВІДКРИТТІ БОЛІ В ЖИРУ У НОВИХ; ДЖЕРЕЛО: POWELL CVE, JENKINS HR. ДІАРЕЯ ДЛЯ МАЛЯЧІВ: ЦЕ КОРИСНА ДІАГНОСТИЧНА ЕТИКЕТКА? ARCH DIS CHILD. 2012 СІЧЕНЬ; 97 (1): 84 6. 61 ТАБЛИЦЯ 6 СИМПТОМИ ПІД ЧАС ТЕСТУ НА ДИХАННЯ ЛАКТОЗОЮ. 72 ТАБЛИЦЯ 7 СИМПТОМИ ПІД ЧАС ТЕСТУ НА ДИХАННЯ ЛАКТОЗОЮ. 73 ТАБЛИЦЯ 8 СУБ'ЄКТИВНА ЦІННІСТЬ ДІЄТИ З УВАГО ВІКУ, ВАГИ, СИМПТОМІВ ПІД ЧАС ТЕСТУ, ДОЗИРОВАННЯ ТА ВИДІЛЕННЯ ВОДНЮ. 83 xiii
2 Теоретичні основи 15
2.1.5.7 Дієта FODMAP На основі нових висновків про етіологію хронічних функціональних болів у животі за останні роки була розроблена нова дієтологічна терапія. Це стосується патофізіологічного фону синдрому подразненого кишечника, при якому спостерігається гіперреактивність кишкової нервової системи на розтягуючі подразники. Тимчасово уникаючи всіх коротколанцюгових вуглеводів, слід досягти зменшення газоутворення в кишечнику і, отже, стимулів до розтягування. FODMAP розшифровується як ферментовані оліго-, ди- та монозахариди та поліоли. Ця дієта зменшує споживання всіх вуглеводів, які можуть ферментуватися кишковими бактеріями. Дотримуючись цього плану харчування, можна досягти постійного поліпшення їх симптомів у більшості досліджуваних. (24,39,60) 22
Більшість із цих термінів стосуються первинної гіполактазії у дорослих або також відомої як первинна непереносимість лактози або нестійкість лактази. В англійській мові це відповідає термінам гіполактазія дорослого типу та лактаза-нестійкість. (69,78) У цій роботі непереносимість лактози стосується клінічно вираженого дефіциту лактази, а мальабсорбція лактози - дефіциту споживання, незалежно від симптомів під час тесту. Терміни непостійність лактази, первинна гіполактазія у дорослих та первинна непереносимість лактози використовуються як синоніми один одного, а дефіцит лактази слід розуміти як дефіцит ферменту, визначений під час біопсії. 2.2.4 Класифікація та етіологія 2.2.4.1 Первинна гіполактазія у дорослих Найпоширенішою формою непереносимості лактози, яка представляє вихідний фенотип у людей, є первинна гіполактазія у дорослих. За підрахунками, близько 65 відсотків людей у всьому світі мають генетичну схильність до повільного зниження активності лактази в дитячому та юнацькому віці. (79) Через рецесивне успадкування лактозної непереносимості існує два фенотипи стійкості лактази та один фенотип нестійкості лактази. Таблиця 2 Фенотипи стійкості лактази та непостійності лактази. 25-й
Рисунок 2 Структура та біосинтез лактази флоризин гідролази (65) 2.2.5.2.5 Регулювання синтезу ЛПГ Відповідно до сучасних знань регулювання експресії лактази відбувається на рівні транскрипції. (86,92) Згідно з останніми висновками, швидкість транскрипції контролюється цис-елементами, які розташовані в промоторній області гена LCT. Попередні дослідження змогли виявити три місця зв'язування факторів транскрипції (Ce2a, CE2c, GATA), які збережені у всіх видів ссавців, що досліджувались до цього часу. (65) 30
Малюнок 3 Проксимальна область промотору лактази. Елементи СНД позначені та описані. Пов’язані фактори транскрипції наведені в дужках. На сьогодні не можна повністю виключати залучені механізми пост-транскрипції (86,92). Звіти про невідповідність концентрації мрна та швидкості синтезу білка або активності лактази вказують на багатофакторний контроль. (97106) 2.2.5.2.6 Вплив харчування на транскрипцію У щурів лише через три години після прийому їжі, багатої сахарозою, через регуляторне збільшення транскрипції мрна спостерігається коротке збільшення синтезу ЛПГ (86). У недоношених щурів раннє збільшення активності лактази може бути викликане додаванням лактози в раціон. Однак активність знову пристосовується до нормального розвитку аж до 50-го тижня життя. (107) Немає доказів впливу споживання молока на активність лактази або вік появи фенотипу у людей (62,108 110). 31
2.2.6.4 Генетично детермінована знижена регуляція синтезу LPH Знижена регуляція транскрипції рецесивного алелю C-13910 призводить до збереження активності лактази у гетерозиготних осіб. Тримодальний розподіл активності лактази обумовлений більшим рівнем транскрипції у гомозиготних людей з двома алелями Т-13190. (114,124) Концентрація білка спочатку зменшується в проксимальній частині дванадцятипалої кишки та дистальній частині клубової кишки. (97) У дорослих людей з низькою активністю лактази була продемонстрована велика мінливість появи білка та активності лактази в окремих ентероцитах. Знижена активність лактази у випадку нестабільності лактази обумовлена зменшенням ентероцитів з ЛПГ з мозаїчно-подібним розподілом ентероцитів з активними білками вздовж кишок. (125) Малюнок 5 ліворуч: тримодальний розподіл активності лактази у трьох генотипах. (126) Малюнок 6 праворуч: Розподіл лактази вздовж ворсинок. (125) 34
Рисунок 7 Глобальна поширеність непереносимості лактози. Вище наведені дані, зібрані до цього часу за допомогою тесту на толерантність до лактози, тесту на дихання воднем та визначення біоптичної лактази. Нижній графік показує поширеність поліморфізму C/T-19130. (128) 2.2.7.2 Вік прояву та поширеність у дітей У дітей до трьох років як європейського, так і африканського або азіатського походження було виявлено лише поодинокі випадки з низькою активністю лактази в Описана біопсія. (44,45,109,129 133) Виняток становлять країни Південно-Східної Азії, в яких випадки низької активності лактази вже були виявлені у віці одного року. (110) Порівнюючи активність лактази в біопсії та генотипу, можна було продемонструвати, що генетично зумовлена непереносимість лактози спостерігається у африканців приблизно з 3 років і що активність лактази знизилась у більшості дітей до 9 років. Для північних європейців, з іншого боку, період зниження регулювання становить від 4 до 12 років. У середньому 36
У гомозиготних європейських осіб після виключення вторинних причин було виявлено 90% -100% збіг поліморфізму C/T-13190 з результатами тесту на дихання H2. (73,78,127) 2.2.8.3.1 Рекомендації у педіатрії Генетичний тест також досягає стовідсоткової специфічності та чутливості при прогнозуванні фактичної активності лактази з 12-річного віку у європейських дітей. До цього інформативна цінність низька, і лише первинна гіполактазія у дорослих може бути виключена як можливий фон симптомів. (44) У разі позитивних тестів на дихання, незважаючи на гомозиготний генотип стійкості до лактази або доведену непереносимість лактози до трьох років, слід проводити з’ясування вторинних причин або ХЛЛ. (124) 2.2.8.4 Інші методи випробування 2.2.8.4.1 Тест на толерантність до лактози У тесті на толерантність до лактози, подібно до тесту на водневе дихання, функціональність лактази перевіряється концентрацією моносахаридів у крові після введення розчину лактози. Збільшення на