Нігер УРСОДІОЛ
УРСОДІОЛ - капсула урсодіолу
Компанія Lannett, Inc.
Капсули урсодіолу, USP
Лише Rx
Інформація про призначення
ОСОБЛИВА ПРИМІТКА
Камінь у жовчному міхурі, розчиняючи капсули Ursodiol USP, 300 мг, вимагає місячної терапії. Повне розчинення відбувається не у всіх пацієнтів, і рецидив каменів протягом 5 років спостерігався у приблизно 50% пацієнтів, які розчиняють свої камені під час терапії жовчними кислотами. Слід ретельно підбирати пацієнтів для терапії урсодіолом та розглядати альтернативні методи лікування.
ОПИС
Урсодіол - це жовчна кислота, доступна у вигляді капсул по 300 мг, придатних для перорального прийому.
Урсодіол - це урсодіол USP (урсодезоксихолева кислота), природна жовчна кислота, що міститься в невеликих кількостях у звичайній людській жовчі та у більших кількостях у щурах деяких видів ведмедів. Це гіркий смак, білий порошок, добре розчинний у етанолі, метанолі та крижаній оцтовій кислоті; важко розчинний у хлороформі; слабо розчиняється в ефірі; і нерозчинний у воді. Хімічна назва урсодіолу - 3 ?, 7? -Дигідрокси-5? -Холан-24-оєва кислота (C 24 H 40 O 4). Урсодіол USP має молекулярну масу 392,58. Його структура представлена нижче:
Неактивні інгредієнти. Крохмаль попередньо желатинизований, колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію. Оболонка капсули складається з FD&C Blue # 1, FD&C Red # 40, FD&C Yellow # 6, діоксиду титану та желатину. Чорнило для капсульного принтера складається з лаку Shellac в етанолі, чорного оксиду заліза, N-бутилового спирту, пропіленгліколю, FD&C Blue # 2 Aluminium Lake, FD&C Red # 40 Aluminium Lake, FD&C Blue # 1 Aluminium Lake, D&C Yellow # 10 озеро алюміній, етанол та метанол.
КЛІНІЧНА ФАРМАКОЛОГІЯ
Близько 90% терапевтичної дози Урсодіолу всмоктується в тонкому кишечнику після перорального прийому. Після всмоктування урзодіол потрапляє у ворітну вену та ефективно екстрагує портальну кров печінкою (тобто спостерігається великий ефект "першого проходження"), де він кон'югується з гліцином або таурином, а потім виділяється в печінкову жовч. протоки. Урсодіол у жовчі концентрується в жовчному міхурі і викидається в дванадцятипалу кишку жовчі жовчного міхура через кістозно-суглобові протоки через скорочення жовчного міхура, викликані фізіологічними реакціями на їжу. У систематичному кровообігу з’являється лише невелика кількість урсодіолу, а дуже мала - із сечею. Місця терапевтичної дії препарату знаходяться в печінці, жовчі та порожньому просвіті.
Крім кон'югації, урсодіол не змінюється або суттєво катаболізується печінкою або слизовою оболонкою кишечника. Невелика частка перорально введеного препарату зазнає бактеріальної деградації з кожним циклом ентерогепатичного кровообігу. Урсодіол може як окислюватися, так і відновлюватися до 7 вуглеводнів, утворюючи відповідно 7-кето-літохолеву кислоту або літохолеву кислоту. Крім того, є деякі каталізовані бактеріями кон'югації гліколю та тауро-урсодезоксихолевої кислоти в тонкому кишечнику. Вільний урсодіол, 7-кето-літохолева кислота та літохолева кислота відносно не розчиняються у водних середовищах, і більші розміри цих сполук втрачаються з дистальної кишки у фекаліях. Реабсорбований вільний урсодіол відновлюється печінкою. Вісімдесят відсотків літохолевої кислоти, що утворюється в тонкому кишечнику, виводиться з калом, але 20%, що всмоктується, сульфатується до 3-гідроксильної групи в печінці до відносно нерозчинних кон'югатів літохолілу, які виводяться з жовчю і втрачаються з калом. Поглинена 7-кето-літохолева кислота стереоспецифічно відновлюється в печінці до хенодіолу.
Литохолева кислота викликає холестатичну травму печінки і може спричинити смерть від печінкової недостатності у деяких видів, які не можуть утворювати сульфатні кон’югати. Литохолева кислота утворюється шляхом 7-дегідроксилювання дигідрокси жовчних кислот (урсодіолу та хенодіолу) в просвіті кишечника. Реакція 7-дегідроксилювання є альфа-специфічною, тобто хенодіол є 7-дегідроксильованим ефективніше, ніж урсодіол, і для еквімолярних доз урсодіолу та хенодіолу рівні літохолевої кислоти, що з'являються в жовчі, з цим нижчі. Людина має здатність сульфатувати літохолеву кислоту. Хоча пошкодження печінки не асоціюється з терапією урсодіолом, у деяких людей може існувати знижена здатність до сульфатування, але такий дефіцит ще чітко не продемонстрований.
Фармакодинаміка
Урсодіол пригнічує синтез печінки та секрецію холестерину, а також пригнічує всмоктування холестерину з кишечника. Здається, він має незначний інгібуючий вплив на синтез і секрецію ендогенних жовчних кислот у жовчі і, схоже, не впливає на секрецію фосфоліпідів у жовчі.
При багаторазовому дозуванні кислотна концентрація урсодезоксихолевої жовчі досягає стійкого стану приблизно через 3 тижні. Хоча нерозчинний у водних середовищах, холестерин може бути солюбілізований щонайменше двома різними способами у присутності дигідрокси жовчних кислот. На додаток до солюбілізуючого холестерину в міцелах, урсодіол діє, здавалося б, унікальним механізмом, викликаючи дисперсію холестериноподібних рідких кристалів у водних середовищах. Таким чином, навіть якщо введення високих доз (наприклад, 15-18 мг/кг/добу) не призводить до концентрації урсодіолу, що перевищує 60% загального пулу жовчних кислот, багата на урсодіол жовч ефективно солюбілізує холестерин. Загальний ефект урсодіолу полягає у збільшенні рівня концентрації, при якій відбувається насичення холестерином.
Різні дії урсодіолу поєднуються для зміни жовчі пацієнтів з жовчнокам’яною хворобою від осадження холестерину до холестерину-солюбілізуючого, в результаті чого жовч сприятлива для кам’яного розчинення холестерину.
Після припинення дозування урсодіолу концентрація жовчної кислоти в жовчі експоненційно падає, знижуючись приблизно до 5% -10% від рівня її стійкого стану приблизно через 1 тиждень.
Клінічні результати
На підставі результатів клінічних випробувань загалом 868 пацієнтів з радіопрозорими жовчними каменями, пролікованих у 8 дослідженнях (три в США, у яких брали участь 282 пацієнти, одне у Великобританії, у якому брали участь 130 пацієнтів, і чотири в Італії, у яких брали участь 456 пацієнтів) протягом періодів від 6-78 місяців з Дози урсодіолу, що варіюються від приблизно 5 до 20 мг/кг/добу, виявилися найбільш прийнятною дозою урзодіолу приблизно 8-10 мг/кг/добу. При дозі урсодіолу приблизно 10 мг/кг/добу, повне розчинення каменів можна очікувати приблизно у 30% невідібраних пацієнтів з некальцинованими жовчними каменями діаметром 20 мм, рідко розчиняють свої камені. Шанс розчинення жовчовивідних шляхів збільшується до 50% у пацієнтів з плавучістю або плавучими каменями (тобто у тих, хто має високий вміст холестерину) і обернено залежить від розміру каменів. Для тих 70% можливого повного розчинення каменів при подальшій обробці; часткове розчинення, яке спостерігається протягом 1 року від початку терапії, вказує на 40% ймовірність повного розчинення.
Рецидив каменів після розчинення терапії урсодіолом спостерігався протягом 2 років у 8/27 (30%) пацієнтів у британських дослідженнях. З 16 пацієнтів у дослідженні у Великобританії, чиї камені раніше розчинялись у хенодіолі, але рецидивували пізніше, 11 мали повне розчинення урсодіолу. Рецидив каменів спостерігався у 50% пацієнтів протягом 5 років після повного розчинення каменів при терапії урсодіолом. Необхідно проводити серійні ультрасонографічні дослідження для моніторингу рецидивів каменів, беручи до уваги, що радіопросвітність каменів повинна бути встановлена до введення іншого курсу Урсодіолу. Профілактична доза Урсодіолу не встановлена.
Дві плацебо-контрольовані, багатоцентрові, подвійні сліпі, рандомізовані, рівногрупові дослідження у загальній кількості 1316 пацієнтів із ожирінням були проведені для оцінки урсодіолу для профілактики утворення жовчовивідних шляхів у пацієнтів із ожирінням, які швидко втрачають вагу. Перше дослідження включало 1004 пацієнтів із ожирінням з індексом маси тіла (ІМТ) ≥ 38, які зазнали втрати ваги, спричиненої дуже низькокалорійною дієтою, протягом 16 тижнів. Аналіз намірів із задоволенням від цього дослідження показав, що жовчовиділення формувалось у 23% групи плацебо, тоді як у пацієнтів, які перевищували 300, 600 або 1200 мг/день Урсодіолу, частота жовчовивідних шляхів становила 6%, 3% та 2% формування відповідно. Середня втрата ваги для цього 16-тижневого дослідження становила 47 фунтів для групи плацебо та 47, 48 та 50 фунтів для груп 300, 600 та 1200 мг/день урсодіолу відповідно.
Друге дослідження включало 312 пацієнтів із ожирінням (ІМТ ≥ 40), які швидко перенесли вагу через шлункове шунтування. Пробний період лікування наркотиками становив 6 місяців після цієї операції. Результати цього дослідження показали, що утворення жовчовивідних шляхів спостерігалося у 23% групи плацебо, тоді як у пацієнтів з 300, 600 або 1200 мг/добу Урсодіол спостерігали 9%, 1% та 5% захворюваності жовчних процесів відповідно. Середня втрата ваги для цього 6-місячного дослідження становила 64 фунтів для групи плацебо та 67, 74 та 72 фунтів для груп 300, 600 та 1200 мг/день урсодіолу відповідно.
АЛЬТЕРНАТИВНА ТЕРАПІЯ
Пильне очікування має ту перевагу, що ніколи не потрібно ніякої терапії. У пацієнтів з тихими або мінімально симптоматичними каменями швидкість розвитку середньо-важких симптомів або жовчовивідних ускладнень оцінюється в межах від 2% до 6% на рік, що призводить до сукупного показника 7% при 27% через 5 років . Імовірно, цей показник вищий у пацієнтів, які вже мають симптоми.
Для пацієнтів із симптоматичними каменями в жовчному міхурі хірургічне втручання забезпечує перевагу негайного та постійного видалення каменів, але у деяких пацієнтів є високим ризиком. Близько 5% пацієнтів з холецистектомією мають постійні симптоми або зберігають загальні протокові камені. Спектр хірургічного ризику варіюється залежно від віку та наявності захворювань, відмінних від жовчнокам’яної хвороби.
| * Включає як планове, так і екстрене хірургічне втручання. † З хорошим здоров’ям або з помірним системним захворюванням. ‡ При важкому або екстремальному системному захворюванні. | |||
| Жінки | 0-49 50-69 | .54 2,80 | 2.13 10.10 |
| Чоловіки | 0-49 50-69 | 1.04 5.41 | 4.12 19.23 |
| Пацієнти високого ризику ‡ | |||
| Жінки | 0-49 50-69 | 12,66 17.24 | 47,62 58,82 |
| Чоловіки | 0-49 50-69 | 24.39 33,33 | 90,91 111.11 |
Жінки з хорошим самопочуттям або із системним захворюванням лише середньої тяжкості та віком до 49 років мають найнижчий рівень хірургічної смертності (0,054); чоловіки в усіх категоріях мають хірургічну смертність удвічі більше, ніж серед жінок. Загальні показники розвідки в чотири рази в усіх категоріях. Показники зростають із кожним десятиліттям життя та зростають у десять і більше разів у всіх категоріях з важкими або екстремальними системними захворюваннями.
ПОКАЗАННЯ ТА ВИКОРИСТАННЯ
ПЕРЕДОЗИРОВКА
Не повідомлялося ні про випадкове, ні про навмисне передозування Урсодіолу. Дози Урсодіолу в діапазоні 16-20 мг/кг/добу переносились протягом 6-37 місяців без симптомів 7 пацієнтів. LD 50 для урсодіолу у щурів становить понад 5000 мг/кг, зарезервований на 7-10 днів, і понад 7500 мг/кг для мишей. Найбільш вірогідним проявом важкого передозування Урсодіолу, швидше за все, є діарея, яку слід лікувати симптоматично.
ДОЗИРОВАННЯ ТА АДМІНІСТРАЦІЯ
Рекомендована доза для лікування урсодіолом радіопрозорих каменів у жовчному міхурі становить 8-10 мг/кг/добу, вводиться у 2 або 3 розділених дози.
Ультразвукові зображення жовчного міхура слід отримувати з інтервалом у 6 місяців протягом першого року терапії Урсодіолом для моніторингу реакції жовчовивідних шляхів. Якщо жовчнокам’яна хвороба розчинилася, терапію урсодіолом слід продовжити та підтвердити розчинення при повторному ультразвуковому дослідженні протягом 1-3 місяців. Більшість пацієнтів, які в кінцевому підсумку досягають повного розчинення каменів, виявлять часткове або повне розчинення після першої переоцінки лікування. Якщо до 12 місяців терапії Урсодіолом часткового розчинення каменів не спостерігається, ймовірність успіху значно зменшується.
Рекомендована доза урсодіолу для профілактики жовчовивідних шляхів у пацієнтів, які швидко втрачають вагу, становить 600 мг/добу (300 мг двічі на добу).
ЯК ПОСТАЧАЄТЬСЯ
300 мг: розмір №0 - рожевий непрозорий ковпачок та біле непрозоре тіло, надруковані написом "Логотип" та "LANNETT" на кришці та 1326 на корпусі.
Пляшки по 100, NDC 0527-1326-01
Зберігати при 20 ° -25 ° C (68 ° -77 ° F) [див. USP Контрольована кімнатна температура].
Дозувати в щільно закритому контейнері, як визначено в USP, із захисною кришкою для дітей.
Зроблено:
Компанія Lannett, Inc.
Філадельфія, Пенсільванія 19136
ГОЛОВНИЙ ЕКРАННИЙ КОМІТЕТ
100 КАПСУЛ