Нове лікування гострого мієлоїдного лейкозу - science et Avenir

Опубліковано 02.02.2019 о 19:00

Гострий мієлоїдний лейкоз - це рак крові, який важко лікувати сьогодні через стійкість ракових клітин до хіміотерапії. Команда дослідників проливає світло на це явище та пропонує новий спосіб лікування.

Гострий мієлоїдний лейкоз - це рак крові, яким страждає кожен 33000 людей у Європі. Поточні методи лікування рідко запобігають рецидивам та смерті.

Здається, з’являється нова перспектива для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом, дуже агресивним раком крові. Група дослідників із Софії Антіполіс на чолі з Патріком Обергером, директором досліджень Inserm, розкрила механізми, що пояснюють неспроможність хіміотерапевтичних препаратів, призначених для цього захворювання. У статті, опублікованій 3 січня 2019 року в журналі Leukemia, розглядаються шляхи вдосконалення лікування.

Гострий мієлоїдний лейкоз (ОМЛ) пов’язаний із швидким розмноженням патологічних бластів (недиференційованих клітин) у кістковому мозку. Це вже не може нормально функціонувати і забезпечувати вироблення нормальних клітин крові. Наслідками є поява анемії, пов’язаної зі зменшенням рівня еритроцитів і гемоглобіну, падіння кількості білих кров’яних клітин, що робить організм більш сприйнятливим до інфекцій, та відсутність тромбоцитів, що спричинює внутрішні та зовнішні кровотечі. Ракові вибухи швидко переходять з кісткового мозку в інші органи, і смерть настає протягом декількох місяців.

Гострий мієлоїдний лейкоз зазвичай вражає людей старше 40 років. Ми не завжди можемо визначити його походження, але люди, які за своєю професією зазнають дії іонізуючого випромінювання та бензолу, явно більше стурбовані, а також пацієнти, які вже страждають від інших видів раку кісткового мозку, таких як мієлодисплазії.

Ракові клітини, стійкі до хіміотерапії

Пацієнти з ОМЛ лікуються хіміотерапією, активною молекулою якої є азацитидин. Останнє допомагає уповільнити прогресування лейкемії у більшості пацієнтів. Але, на жаль, ця ефективність недовговічна, оскільки ракові клітини розвивають стійкість до азацитидину через кілька місяців. Отже, лікарі перебувають у терапевтичному глухому куті, в даний час не існує іншого підходу до лікування.

Здається, з’являється нова перспектива для пацієнтів з гострим мієлоїдним лейкозом, дуже агресивним раком крові. Група дослідників із Софії Антиполіс на чолі з Патріком Обергером, директором досліджень Inserm, розкрила механізми, що пояснюють неспроможність хіміотерапевтичних препаратів, призначених для цього захворювання. У статті, опублікованій 3 січня 2019 року в журналі Leukemia, розглядаються шляхи вдосконалення лікування.

Ракові клітини, стійкі до хіміотерапії

Робота, проведена командою Патріка Обергера протягом останніх років, виявила явище цього опору. Азацитидин, цитотоксична молекула, зазвичай викликає загибель ракових клітин шляхом апоптозу. Тобто, викликаючи їхнє "самогубство". Але деякі ракові клітини виробляють і зберігають у великих кількостях антиапоптотичний білок BCL2L10, що робить хіміотерапію неефективною.

Відкриття нової терапевтичної мішені

Залишалося зрозуміти, як можливе накопичення цього білка в ракових клітинах. Дослідники вирішили це питання. Вони провели низку тестів на клітинних лініях лейкозу людини, стійких до азацитидину, та клітинних лініях кісткового мозку, взятих у пацієнтів на різних стадіях захворювання.

Ці тести показали, що стійкі до хіміотерапії клітини, а також клітини кісткового мозку, зібрані на запущених стадіях лейкемії, навряд чи експресують LAMP2, білок, який бере участь у певній клітинній аутофагії, тоді як вони зберігають BCL2L10 у кількості.

Автофагія - це природний механізм, який дозволяє клітині постійно викидати білки та не функціонуючі органели всередині неї. Це також дозволяє йому адаптуватися до стресових ситуацій, таких як нестача поживних речовин або кисню. Існує три типи, кожен з яких призводить до деградації конкретних білків. Однак LAMP2 відіграє важливу роль в аутофагії, відомій як "опосередкований шапероновими білками" ... що саме відповідає за розкладання BCL2L10. Отже, в ракових клітинах BCL2L10 накопичується, оскільки не розкладається, і забезпечує стійкість до апоптозу.

Перспективні клінічні випробування

Дослідники підкреслюють важливість цього відкриття з точки зору прогнозу: кількісне визначення LAMP2 у клітинах пацієнта справді буде індикатором, що дозволяє передбачити появу резистентності до азацитидину. Але це також значний прорив у терапевтичному плані: дійсно, за відсутності LAMP2 ракові клітини позбавлені одного з трьох механізмів аутофагії. Деградація білків необхідна для їх виживання, тому вони надмірно інвестують два інших режими - макроавтофагію та систему убиквітин-протеасома. Тому ми повинні прагнути діяти за цими двома шляхами, блокувати їх і тим самим призводити до загибелі ракових клітин.

Дослідники вирішили знайти інгібітори цих альтернативних шляхів деградації білка. На ринку вже існує кілька цікавих молекул, але вони використовуються для інших цілей в контексті інших захворювань: це, наприклад, гідроксихлорохін, який використовується для лікування малярії та продається під назвою Плаквеніл.

Під час серії тестів in vitro команді вдалося викликати знищення ракових клітин цими інгібіторами. Отже, ці препарати можна використовувати як лікування другої лінії, як тільки рівень LAMP2 сигналізує про неминуче встановлення стійкості раку до азацитидину. Клінічні випробування заплановані на найближчі місяці, і сподіваємося, що вони призведуть до кращого рівня виживання для пацієнтів з ОМЛ.

Щоранку отримуйте безкоштовні оновлення новин