Нові органи для діабетиків - Universit; t Гейдельберг
Діабетики з нирковою недостатністю можуть отримати користь від комбінованої трансплантації нирок підшлункової залози
Крістіан Морат і Мартін Заєр
Діабет, технічно відомий як цукровий діабет, є тривожно зростаючою медичною проблемою: лише в Німеччині до 2010 року очікується близько десяти мільйонів хворих на цукровий діабет. Більшість пацієнтів - близько 90 відсотків - страждають від так званого цукрового діабету 2 типу, діабету дорослих, який раніше також називали "діабетом для дорослих". При цьому типі діабету клітини більше не реагують на інсулін. Гормон виробляється острівцевими клітинами підшлункової залози, щоб "розщепити" клітини на цукор. Потім цукор, що циркулює в крові, переходить у клітини, і концентрація цукру в крові падає. Якщо цього не відбувається, оскільки клітини ігнорують повідомлення про гормони, лікарі говорять про «резистентність до інсуліну»; однак острівкові клітини підшлункової залози все ще здатні виробляти інсулін.
Близько десяти відсотків усіх хворих на цукровий діабет страждають на цукровий діабет 1 типу: у цього типу, який переважно вражає молодих людей, з самого початку спостерігається абсолютна нестача інсуліну, тобто острівкові клітини підшлункової залози більше не можуть виробляти гормон інсулін.
Як правило, у пацієнтів з діабетом 1 типу пошкодження нирок та порушення функції нирок виникають приблизно через десять років, залежно від рівня цукру в крові та параметрів артеріального тиску. Якщо нирка повністю відмовляє, потрібно промивання крові (діаліз) або інша процедура заміщення нирки.
Пацієнтам із цукровим діабетом 1 типу може бути корисно замінити клітини, які більше не виробляють гормон, клітинами, що продукують гормон - будь то трансплантацією підшлункової залози (якщо нирки пацієнта ще не пошкоджені) або одночасним трансплантацією підшлункової залози та нирок (якщо нирки вийшли з ладу внаслідок діабету). Майбутньою альтернативою може бути також «трансплантація острівцевих клітин», при якій замість повної підшлункової залози переносяться лише острівцеві клітини, що продукують інсулін.
Після успішної трансплантації пацієнт хоча б тимчасово «виліковується», але йому доводиться приймати препарати, що пригнічують імунну систему (імуносупресію) все життя. Це запобігає відторгненню чужорідного органу або тканини власним захисним механізмом організму. Існують ризики, пов’язані з тривалим вживанням імунодепресивних препаратів, включаючи підвищений ризик зараження та раку.
Перші спроби пересадити підшлункову залозу були зроблені в кінці 19 століття, до відкриття інсуліну. Німецький лікар Бернхард Наунін проклав шлях до експериментів. У 1889 році його учні Оскар Мінковський та Йозеф фон Мерінг пересадили частину тканини назад під шкіру собакам, у яких вони видалили підшлункову залозу. Це дозволило їм зменшити збільшення виведення цукру з сечею, характерне для діабету. Через рік американські лікарі пересадили тканину підшлункової залози овець під шкіру 15-річному хлопцеві із цукровим діабетом 1 типу, який впав у кому. Після цього стан хлопчика тимчасово покращився, але він помер, оскільки тіло відторгало чужорідні тканини. Американські хірурги Вільям Келлі та Річард Ліллехей здійснили першу "алогенну" трансплантацію підшлункової залози людині в 1966 році.
Перші результати трансплантації все ще були дуже протверезілими; Однак з роками успіх трансплантації поступово покращувався: до кінця 2004 року 23 043 трансплантації підшлункової залози були зареєстровані в Міжнародному реєстрі трансплантацій підшлункової залози (IPTR; http://www.iptr.umn.edu). За межами Сполучених Штатів Америки, особливо в Європі, проводили переважно комбіновану трансплантацію підшлункової залози та нирок (91 відсоток).
Численні дослідження показують, що хороший контроль рівня цукру в крові може захистити хворих на цукровий діабет від наслідків пошкодження нирок (ниркова недостатність), а також серця та судин (атеросклероз, закупорка судин). Згідно з сучасними дослідженнями, трансплантація підшлункової залози, можливо в поєднанні з ниркою, також може запобігти прогресуванню діабетичних змін - іноді це може навіть призвести до того, що наявні зміни знову регресують.
Примітно, що рівень цукру в крові повинен бути нормальним протягом більше п’яти років, щоб позитивні ефекти проявилися. Найбільш вражаюче це показують дослідження на пацієнтах, у яких внаслідок діабету розвинулася хвороба нирок та їм була трансплантована підшлункова залоза: через п’ять років після трансплантації та нормалізації рівня цукру в крові, що супроводжувався цим, позитивного впливу на зміни нирок виявити не вдалося. Однак через десять років було виявлено, що зміни нирок продовжували регресувати; у деяких пацієнтів змін за десять років не було.
Після комбінованої трансплантації нирок і підшлункової залози у більшості пацієнтів можна виміряти нормальний рівень цукру в крові натще і нормальний або майже нормальний рівень HbA1c (тривалий рівень цукру в крові). Крім того, покращується якість життя пацієнтів, оскільки їм більше не доводиться вводити інсулін щодня, їх дієта менш обмежена, гіпоглікемія через неправильну дозу інсуліну або помилок у харчуванні більше не може виникати. Досягнення нормального рівня цукру в крові в довгостроковій перспективі може також запобігти прогресуванню діабетичних змін; іноді нормалізація може навіть спричинити шкоду, яка вже сталася, регресувати.
Незважаючи на ці переваги, останніми роками дедалі частіше дискутується, чи переважає комбінована трансплантація підшлункової залози від трансплантації нирок лише у хворих на цукровий діабет 1 типу з нирковою недостатністю, особливо якщо можна отримати нирку від живого донора (жива донорська допомога) передача. У багатьох дослідженнях було помічено, що перенесені органи працювали довше після комбінованої трансплантації, і що пацієнти виживали довше, ніж після однієї лише трансплантації нирки. Однак цей ефект може бути також зумовлений кращим вибором колективу реципієнта та донора. Подальші дослідження займалися цією проблемою і намагалися дослідити переваги різних стратегій трансплантації (комбінована трансплантація підшлункової залози, нирки/трансплантація єдиної нирки) незалежно від факторів впливу, згаданих вище.
Результати цих досліджень були різними, але явної переваги виживання внаслідок тієї чи іншої процедури не можна було показати для пацієнтів з діабетом 1 типу з нирковою недостатністю. У довгостроковій перспективі після комбінованої трансплантації (одночасне «загоєння» діабету та ниркової недостатності) можна припустити перевагу виживання. Однак комбінована трансплантація зазвичай гірша на початку, ніж лише трансплантація нирки через операційно-технічні аспекти - більше ускладнень через більш масштабну операцію. Цей недолік потрібно спочатку усунути.
У цьому контексті важливим є період, вибраний для спостереження після трансплантації. З даних, отриманих після одноразової трансплантації підшлункової залози, ми вже знаємо, як уже було описано, що нормалізований нині рівень цукру в крові може зупинити подальші пошкодження діабету та змінити існуючі зміни. Однак ці ефекти займають багато часу, і їх зазвичай не слід очікувати до перших п’яти років після трансплантації. Занадто короткий період спостереження після трансплантації, можливо, є причиною того, чому в порівняльних дослідженнях не можна знайти явної переваги.
Доступні на сьогодні дослідження зазначають періоди спостереження до дев'яти років, але більшість пацієнтів спостерігалися протягом значно коротших періодів. Якщо врахувати період щонайменше п’яти років, який потрібен нормальному цукру в крові, щоб змінити діабетичні зміни, не дивно, що «короткочасні спостереження» не демонструють чіткого ефекту комбінованої трансплантації.
У нещодавно опублікованій нами статті було враховано вищезазначену критику. Для нашого дослідження ми використали «Спільний реєстр досліджень трансплантації» (CTS), найбільший у світі реєстр трансплантатів (очолюваний Герхардом Опельцем, відділ імунології трансплантатів Університету Гейдельберга) та обстежив пацієнтів, у яких була нирка (від живого або від померлого Донор) або пересаджена нирка в поєднанні з підшлунковою залозою. Ми обрали два періоди: трансплантації з 1984 по 1990 рік з періодом спостереження 18 років та трансплантації з 1991 по 2000 роки з періодом спостереження десять років.
В даний час альтернативою комбінованій трансплантації нирки та підшлункової залози є трансплантація підшлункової залози в нирку (підшлункова залоза трансплантується лише після того, як була пересаджена нирка; нирка походить від померлого або живого донора) або Поодинока трансплантація підшлункової залози без трансплантації нирки із залишковою функцією власних нирок все ще збережена. Трансплантація підшлункової залози до нирок та трансплантація підошви лише підошви відіграє лише підпорядковану роль у Європі.
Трансплантацію острівцевих клітин все ще можна згадати як майбутню альтернативу. Довгий час це вважалося суто експериментальною процедурою. Однак після публікації так званого Едмонтонського протоколу спочатку вважали проривом: для всіх пацієнтів, які брали участь у пілотному дослідженні, можна було досягти тимчасової незалежності від інсуліну.
На жаль, результати не можуть бути підтверджені більшими дослідженнями (http://www.immunetolerance.org). Більш пізні дослідження навіть повідомляють, що позитивний ефект контролю цукру в крові, який може бути досягнутий при трансплантації острівцевих клітин, змінюється, якщо навіть не стає негативним, за рахунок імуносупресії та її побічних ефектів. Тому єдине заміщення функції острівцевих клітин (як підшлункової залози, так і трансплантація острівцевих клітин) без супутньої трансплантації нирки розглядається лише у виняткових випадках.
Мета численних експериментів останніх років полягала в тому, щоб дозволити замінити бета-клітини (фактичні клітини, що виробляють інсулін в районі острівця) за допомогою ембріональних стовбурових клітин або дорослих клітин-попередників. Ці клітини в ідеалі завжди повинні бути у великих кількостях і виробляти гормон в організмі пацієнта в довгостроковій перспективі без імуносупресії. Однак результати цієї роботи були протверезливими. У спробах диференціювати ембріональні стовбурові клітини на бета-подібні типи клітин, вихід становить лише менше одного-трьох відсотків. Але навіть якщо досягається кращий урожай, багато питань залишаються без відповіді: чи функціонують клітини, і якщо так, то як довго? Де слід імплантувати клітини і в якому вигляді? Нарешті, є етичні заперечення та занепокоєння щодо використання ембріональних стовбурових клітин через побоювання індукції пухлин.
Комбінована трансплантація нирки та підшлункової залози стала рутинною процедурою трансплантаційної хірургії, що пов’язано із все кращими короткочасними результатами. Нові хірургічні методи, нові імунодепресанти та покращений подальший догляд спеціально навченими лікарями значно покращили трансплантацію та виживання пацієнтів у перший рік після комбінованої трансплантації нирок та підшлункової залози.
Виходячи з поточних даних, комбінована трансплантація нирки та підшлункової залози явно краща перед трансплантацією єдиної нирки у пацієнтів із цукровим діабетом 1 типу та нирковою недостатністю - також через суттєво скорочення часу очікування, пов’язаного з цим: „Eurotransplant”, що базується у Лейдені, Нідерланди та відповідає за орган посередництва в європейських країнах, воліє нагороджувати комбіновані органи, такі як нирки та підшлункова залоза. Тут слід зазначити, що в регіоні Євротрансплантації можна повідомляти про пацієнтів з діабетом 1 типу та нирковою недостатністю на комбіновану трансплантацію нирки та підшлункової залози перед початком процедури заміщення нирки (тобто, якщо їх власні нирки все ще функціонують) Пересадка нирки поодинці неможлива. В ідеалі тоді може бути здійснена “превентивна трансплантація”, тобто трансплантація до того, як повинна розпочатися замісна ниркова терапія. Складніше, коли підходящого живого донора можна придбати для пацієнта з діабетом 1 типу та поширеною нирковою недостатністю. У кожному окремому випадку разом з пацієнтом слід вирішити, яка стратегія є найбільш підходящою.
На наш погляд, лише трансплантація підшлункової залози та трансплантація острівцевих клітин, які все ще дають незадовільні результати, в даний час не рекомендуються як звичайні процедури у діабетиків 1 типу. Особливо у пацієнтів, яким не потрібна імуносупресія, якщо функція власних нирок все ще зберігається, імунодепресія, яка стає необхідною при трансплантації, може завдати більшої шкоди, ніж користь від нормалізації рівня цукру в крові.
Однак є надія, що в майбутньому стануть доступними методи, які дозволять замінювати клітини, що виробляють інсулін, без того, щоб пацієнти мали страждати від негативних наслідків тривалої імуносупресії.