Нові підходи до лікування неінвазивних пухлин сечового міхура - медичний огляд
резюме
Вступ
Рак сечового міхура - одинадцятий за поширеністю рак, який діагностується у світі (100 000 чоловік/рік: 8,9 чоловіка та 2,2 жінки) за дуже високу ціну. Близько 75% пацієнтів мають захворювання, яке обмежується слизовою (Ta, Tis) та підслизовою (T1), тобто неінвазивною стадією. Після початкової резекції для виявлення стадії Т пацієнту з неінвазивною пухлиною часто вводять ад’ювантні процедури у формі інтравезикальних інстиляцій залежно від кількісної оцінки ризику рецидиву та прогресування. У випадках інвазивного раку (≥ pT2) рекомендується радикальна цистектомія в поєднанні з неоад’ювантною хіміотерапією. Метою цієї статті є короткий підсумок запропонованого в даний час лікування шляхом ендовезикального закапування та представлення деяких перспективних новинок у цій галузі.
Поточне лікування ендовезикальними інстиляціями
В даний час пацієнту доступні два варіанти залежно від ризику: інтравезикальна хіміотерапія або імунотерапія БЦЖ (Bacille Calmette-Guérin). Обидва цілі мають на меті повне викорінення наявної хвороби або запобігання рецидивам та прогресуванню до інвазивної або метастатичної хвороби. Метою хіміотерапії є створення високої експозиції продукту при мінімізації системного впливу2, щоб отримати максимальний прямий цитотоксичний ефект на будь-які залишкові клітини пухлини з мінімальною токсичністю. Механізм дії БЦЖ менш зрозумілий, але він залежатиме від різних місцевих імунних реакцій, які добре корелюють з протипухлинною активністю, зокрема активацією макрофагів і Т-клітин, а також підвищенням рівня сечових цитокінів, що беруть участь у "анти- активність пухлини.
В обох випадках лікування проводиться амбулаторно і полягає у встановленні сечового катетера, через який закапують діючу речовину 3 (хіміотерапія або БЦЖ). Після однієї години закапування пацієнт просто усуває речовину сечовипусканням. Ці інстиляції виконуються зі змінною швидкістю, найчастіше щотижня в наборах по 6, з інтервалом не менше трьох місяців. На початку (індукційний цикл) вони зближуються між собою під час подальшого спостереження (цикл технічного обслуговування), залежно від онко-урологічних перевірок. Інстиляції хіміотерапії пропонуються максимум на один післяопераційний рік у більшості випадків, такі як БЦЖ до трьох років, згідно з емпіричною схемою, запровадженою Моралесом у 1976 році, 4 поступово вдосконалювалася протягом наступних десятиліть (таблиця 1). 5
Загальновживаний режим терапії БЦЖ
Поточні показання до ад'ювантної терапії зведені в таблиця 2. Це підхід, що ґрунтується на оцінці ризику, і який зберігає BCG на найвищі ризики.
Ад'ювантне лікування, адаптоване до ризику
Насправді, хіміотерапія, насамперед, зменшує ризик рецидиву (ризик рецидиву через рік зменшується на 44% порівняно з однією лише резекцією). 6 БЦЖ, зі свого боку, з одного боку є більш ефективним, ніж хіміотерапія, у запобіганні рецидивам (зменшення на 32% у пацієнтів з інстиляціями БЦЖ порівняно з пацієнтами, які отримують ін'єкції мітоміцину). 7 Це також допомагає запобігти ризику прогресування до інвазивного захворювання ≥ pT2 (зниження ризику прогресування на 27%) 8 і є єдиним ефективним засобом лікування карциноми in situ, особливо агресивної та підступної форми.
Однак БЦЖ призначають не всім пацієнтам, оскільки його місцева та системна токсичність не є тривіальною (починаючи від "простих" розладів сечовипускання і закінчуючи дуже рідкісним, іноді важким сепсисом БЦЖ, включаючи відключення грипоподібних симптомів). Це запобігає його застосуванню, зокрема, літнім або неміцним пацієнтам, або продовженню інстиляцій протягом трьох років. Крім того, його доступність невизначена через невелику кількість виробників, що мають ризик дефіциту, відомий урологічному співтовариству з 2012 року.
Крім того, розроблено багато стратегій для підвищення ефективності та толерантності ад'ювантного ендовезикального лікування. Три найбільш перспективні стратегії на даний момент представлені Фігура 1.
Схема інноваційних методів лікування в HUG
Гіпертермічна ендовезична хіміотерапія
Поняття гіпертермічної хіміотерапії вже широко використовується при лікуванні метастатичного раку яєчників, товстої кишки або шлунка. Переваги поєднання хіміотерапії з місцевою гіпертермією добре відомі 9 і є результатом кількох добре вивчених ефектів. По-перше, оскільки гіпертермія збільшує проникність судин та клітин, концентрація хіміотерапії, досягнута в пухлинних клітинах, покращується. По-друге, при більш високих температурах відновлення клітин є менш ефективним, і тому пухлинні клітини є більш "чутливими". Більше того, оскільки васкуляризація пухлини менш здатна до розширення судин і, отже, до втрат тепла, температури, досягнуті на периферії пухлини, вищі, ніж у здорових районах. Нарешті, імунні механізми, що залучають NK-клітини, індукують апоптоз в пухлинних клітинах. 10 Ці ефекти зведені в малюнок 2.
Ракові клітини з мітоміцином С (MMC)
З усіх цих причин гіпертермічна хіміотерапія також досліджувалась при неінвазивному раку сечового міхура. Мітоміцин С (ММС) залишається препаратом вибору: він широко використовується і відомий урологам, стабільний при 50 ° С, а його абсорбція на 40% краща при 43 °. Існує кілька інтравезикальних систем гіпертермії: старші використовують радіочастоту для нагрівання сечового міхура, інші, більш пізні, систему рециркуляції сечового міхура в гіпертермічному розчині MMC. Принцип залишається незмінним: підвищення внутрішньоміхурової температури приблизно до 43 °, де MMC стає в десять разів цитотоксичнішим на місцевому рівні, не збільшуючи його системну токсичність.
Ця стратегія дозволяє підбадьорити результати. У вже давньому дослідженні пацієнтів з низьким ризиком11 частота рецидивів через два роки становила 17% у пацієнтів, які отримували внутрішньоміхурову гіпертермічну хіміотерапію, порівняно з 56% у групі, яка отримувала лише хіміотерапію.
Навіть у пацієнтів з високим ризиком, тобто у пацієнтів із високоякісною рецидивуючою пухлиною після відмови БЦЖ, одне дослідження показало до 92% повних відповідей 12, а інше - швидкість прогресування лише 3% через два роки спостереження. 13 У ад'ювантній ситуації на останньому Європейському конгресі урології було представлено два проспективних рандомізованих дослідження загальною кількістю сотень пацієнтів: обидва підтверджують чудовий рівень відповіді та рівень виживання без рецидивів майже 80% у пацієнтів із середнім ризиком або високим, майже На 15% краще, ніж лише лікування БЦЖ, що використовується як еталон. 14.15
В даний час триває кілька протоколів дослідження щодо використання гіпертермічної хіміотерапії в неоад'ювантній ситуації.
Оскільки це мінімально інвазивна методика (проста катетеризація сечі), яка проводиться без наркозу в амбулаторних консультаціях з толерантністю більшою, ніж БЦЖ, вона може стати загальною, особливо в контексті дефіциту БЦЖ та/або для пацієнтів, які не мають класичної ендовезикальної інстиляції, не здатні протистояти цистектомії через їх супутні захворювання. Однак за нинішніх знань це все ще слідчий або співчутливий підхід.
Ендовезикальні інстиляції генетично модифікованого штаму БЦЖ
Теракоатідрогель TC-3
Будь-яке внутрішньопузирне інстиляційне лікування обмежується кількома факторами:
тривалість утримання активного інгредієнта, більшість пацієнтів не можуть затримати сечу більше півтори-двох годин.
Поступове розведення активного початку, а також його інактивація в нелужному середовищі (рН в ідеалі 7,0 для MMC).
Обмеження початкової концентрації активного інгредієнта через його місцеву та системну токсичність.
Застосування термочутливого гелю (TheraCoatHydrogel TC-3), що поступово вивільняє діючу речовину - тут, мітоміцин С - долає ці три обмеження. У холодному вигляді цей гель є рідким і може закапуватися в сечовий міхур за допомогою катетера для сечового міхура. Через кілька хвилин після видалення катетера гель застигає, дозволяючи пацієнту мочитися, якщо це необхідно, без зливання гелю, що містить мітоміцин. Мітоміцин поступово вивільняється з гелю протягом годин після його інстиляції, з одного боку шляхом дифузії, з іншого - під час поступового розчинення через сечу. Це призводить до тривалого впливу слизової оболонки мітоміцином із значно більш стабільними концентраціями, ніж після закапування у водний розчин, а також значним збільшенням загальної дози. 17-19
Це лікування пропонується нашим пацієнтам у рандомізованому контрольованому дослідженні. На відміну від гіпертермічної хіміотерапії та генетично модифікованої БЦЖ, інстиляції ММС роблять перед ендоскопічною резекцією сечового міхура з метою хімічної абляції пухлини.
Попередні результати вкрай обнадійливі як з точки зору переносимості, так і з точки зору клінічної ефективності, оскільки MMC у гелі дозволив провести повну хіміоабляцію низькоякісних пухлин сечового міхура. З іншого боку, він не продемонстрував ефективності щодо високоякісних пухлин.
Спершу у світі було введення гелю MMC при пухлинах верхніх сечових шляхів20, що знову дозволило провести повну хіміоабляцію низькоякісної пухлини сечоводу.
Висновок
Урологічне лікування неінвазивних пухлин сечового міхура не закінчується ендоскопічною резекцією. Пацієнту дуже часто пропонують ендовезикальні інстиляції з хорошою негайною реакцією, але частота довготривалих рецидивів, яка все ще занадто висока. Досліджується кілька стратегій для поліпшення онкологічних результатів пацієнтів, зменшення захворюваності, пов’язаної з лікуванням, та подолання відсутності БЦЖ. У майбутньому деякі з них можуть стати рутинними і зменшити ризик рецидиву або прогресування, синонімом повторної операції для пацієнтів, які страждають на рак сечового міхура.
Практичні наслідки
▪ Основним методом лікування поверхневого раку є ендоскопічна резекція з ризиком рецидиву та подальшого прогресування
▪ Необхідно розглянути ад'ювантне лікування шляхом ендовезикальних інстиляцій хіміо- або імунотерапії неінвазивних пухлин
▪ Новинки, такі як TheraCoatHydrogel TC-3, гіпертермічна хіміотерапія або генетично модифікована БЦЖ, дозволять отримати кращі довгострокові онкологічні результати