Новий опис антитромботиків у 2009 році - Swiss Medical Review
резюме
Сучасні антикоагулянти включають речовини, що вводяться парентерально (нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини та фондапаринукс) та антивітамінкові пероральні антикоагулянти типу.Серед нових речовин, що знаходяться на фазі III їх розвитку за більшістю показань, інгібітор фактора Ха ривароксабан та прямий інгібітор тромбіну дабігатран етексилат - два пероральні засоби, які незабаром будуть випущені на швейцарський ринок.
Серед антитромбоцитарних препаратів аспірин залишається найбільш призначеним засобом, але комбінації антиагрегантів та питання навантажувальної дози клопідогрелю були предметом великої роботи. Серед агентів, що розробляються, тієнопіридин наступного покоління, прасугрел, є, мабуть, на найбільш просунутій стадії.
Вступ
Антикоагулянти та антиагреганти є наріжним каменем лікування серцево-судинних та венозних тромбоемболічних захворювань. Протягом останніх десятиліть нефракціонований гепарин (UFH) та низькомолекулярні гепарини (LMWH), з одного боку, аспірин та клопідогрель, з іншого боку, були основними напрямками цих методів лікування.
Хоча ці різні засоби широко використовуються, вони не відповідають профілю ідеального антикоагулянта або антитромбоцитарного агента (Таблиця 1).
Властивості ідеального антикоагулянта *
Метою цього огляду є обговорення антитромботичних засобів (за винятком тромболітиків), що розробляються в клінічних випробуваннях фази III за різними показаннями, але, швидше за все, незабаром будуть доступні на ринку для певних ситуацій (Таблиця 2).
Основні антитромботичні засоби, що розробляються у фазі III
Нові антикоагулянти
На відміну від традиційних антикоагулянтів, нові антикоагулянти проявляють активність, спеціально спрямовану проти однієї мішені в рамках явища плазмової коагуляції (рисунок 1). Хоча інгібітори складного шляху тканинного фактора/фактора VIIa навряд чи будуть розроблені як антикоагулянти, нові антикоагулянти націлені або на фактор Ха, або на тромбін (або фактор ІІа) (рис. 1). 1 За відсутності прямого порівняння між цими різними типами агентів, питання про те, яка найкраща мішень, фактор Ха 2 або тромбін, 3, залишається теоретичним, оскільки є аргументи на користь одного з інших цілей.
Інгібітори фактора Ха
Серед інгібіторів фактора Ха в розвитку ми в основному згадаємо ідрапарінукс, похідну тривалої дії фондапарінуксу (Арікстра). З періодом напіввиведення 130 годин ідрапарінукс вводять підшкірно один раз на тиждень. Ниркова елімінація та відсутність антидоту були двома недоліками препарату, який часто давали літнім людям. Як показання для лікування венозної тромбоемболії, ідрапарінукс виявився еквівалентним (не поступається) звичайному лікуванню при тромбозі глибоких вен, але неінферентність не може бути продемонстрована при емболії. 4 Для профілактики серцево-судинних подій у пацієнтів з фібриляцією передсердь дослідження AMADEUS було достроково припинено через надлишок основних кровотеч у групі ідрапарінукс. 5 Здається, у майбутньому розвиток біотинільних похідних ідрапарінуксу буде сприяти. Ця похідна має велику перевагу в тому, що вона може бути інактивована введенням авідину, який, зв’язуючись з біотином, перешкоджає зв’язуванню біотинільованого ідрапарінуксу з антитромбіном, блокуючи тим самим його антикоагулянтну дію.
Деякі характеристики нових пероральних антикоагулянтів
Дослідження ривароксабану та дабігатрану етексилату для тромбопрофілактики у великій ортопедичній хірургії
Прямі інгібітори тромбіну
У 2006 році ксимелагатран був ненадовго випущений, а потім вилучений через токсичність для печінки: майже у 8% пацієнтів спостерігалося збільшення рівня печінкових трансаміназ більш ніж у три рази над верхньою межею норми. Розробка препарату була перервана лабораторіями Astra-Zeneca ще до будь-якого рішення влади.
Етексилат дабігатрану (Pradaxa) (таблиця 3) був предметом трьох основних подвійних сліпих клінічних досліджень щодо показань тромбопрофілактики у великих ортопедичних операціях (таблиця 4). 10-12 У двох дослідженнях профілактики ПТГ та ПТГ виявлено, що дві досліджені дози (150 мг та 220 мг) не поступаються порівнянню (еноксапарин, 40 мг/добу). 10,11 У третьому дослідженні 12 в якості контролю використовували північноамериканську дозу (еноксапарин 2 х 30 мг/добу), і неможливість продемонструвати дабігатран неможливо. Частота основних кровотеч не відрізнялася між групами, але тут також слід пам’ятати, що статистичну потужність досліджень розраховували відповідно до кінцевої точки ефективності, а не до кінцевої точки кровотечі.
Антитромбоцитарні засоби
Завантажувальна доза клопідогрелю
Інгібування агрегації тромбоцитів досягає плато після п’яти днів лікування стандартною дозою клопідогрелю 75 мг/добу. 16 Однак цей період можна зменшити до двох-п'яти годин шляхом введення навантажувальної дози, коли потрібен швидкий ефект. 17 В даний час доза 600 мг зазвичай використовується в кардіології, хоча ця стратегія була випробувана лише на обмеженій кількості пацієнтів.
Комбінації антитромбоцитарних засобів при ішемічному інсульті (AIC)
Комбінація аспірину та дипіридамолу була особливо вивчена в AIC. Дослідження ESPS-2 та ESPRIT, які піддаються критиці більш ніж в одному аспекті, 14 показали перевагу цієї комбінації при дуже низьких дозах аспірину, тоді як дослідження CAPRIE припустило, що клопідогрель не кращий за аспірин у цьому показанні. Дослідження PRoFESS рандомізувало 20 332 пацієнтів та порівняло ефективність комбінації аспірин (25 мг) та дипіридамолу (200 мг) з клопідогрелем (75 мг) для вторинної профілактики у цих пацієнтів. Це дослідження не показало жодної переваги комбінації антитромбоцитарних засобів у порівнянні з клопідогрелем, але не могло продемонструвати ні неінферентності комбінації аспірин-дипіридамол порівняно з клопідогрелем з огляду на статистичні обмеження, визначені перед початком дослідження. Оглядач цієї статті, роблячи порівняльний аналіз досліджень ESPS-2, ESPRIT, CAPRIE та PRoFESS, припускає, що саме аспірин стає переможцем усіх цих досліджень, зокрема, якщо економічний фактор та побічні ефекти цих підготовка враховується. 23
Нові антитромбоцитарні препарати
Кілька нових антиагрегантних засобів перебувають у стадії розробки III фази. Вони відрізняються від аспірину та клопідогрелю або вихідною мішенню (рецептор тромбоцитарного тромбоциту А2 для S18886 або рецептор тромбіну для SCH-530348), або способом їх дії (конкурентне та оборотне інгібування приймача P2Y12 ADP для кангрелору або AZD6140). З цих молекул, тієнопіридинпрасугрель третього покоління, швидше за все, стане наступним на ринку. Перевага цього тієнопіридину полягає в тому, що він має простіший процес активації з вищим виходом порівняно з клопідогрелем (рис. 2), що дає йому більш помітний біологічний ефект із значно меншими варіантами між індивідуальними показниками щодо l 'інгібування функції тромбоцитів.
Ці дані свідчать про те, що прасугрель можна призначати протягом обмеженого періоду та пацієнтам з низьким ризиком кровотечі. Управління з контролю за продуктами харчування та ліками має прийняти рішення про збут прасугрелю дуже скоро.
висновок та перспективи
У найближчі кілька років на ринку з’явиться багато нових антикоагулянтів та антиагрегантів. Щодо антикоагулянтів, то мова буде йти про рівноправність чи перевершення лікування з добре встановленою ефективністю, але складною у використанні та сумнівною безпекою. Для антитромбоцитарних препаратів ціль легша, оскільки це буде перевершення ефективності препаратів індубіо-ефективності, але неефективних при такій багатофакторній патології, як атеротромбоз. У грі заздалегідь не виграно, тим більше, що нові агенти найчастіше вводяться на додаток до аспірину та/або клопідогрелю з потенційним збільшенням геморагічного ризику, який можуть викликати такі комбінації. Цільове введення залежно від патології та/або біологічних тестів слід очікувати в майбутньому.
Практичні наслідки
> Два нових пероральних антикоагулянти мають бути впроваджені у Швейцарії, спочатку для індикації профілактики після великих ортопедичних операцій: ривароксабан (Xarelto) та дабігатран етексилат (Pradaxa)
> Аспірин і клопідогрель (Plavix) залишаються двома антитромбоцитарними препаратами першої лінії; їх поєднання, пов’язане зі збільшенням геморагічного ризику, призначене для ситуацій, обмежених у часі
Бібліографія
Анотація
В даний час використовувані антикоагулянти включають парентерально введені сполуки (нефракціонований гепарин, низькомолекулярні гепарини та фондапаринукс) та антагоністи вітаміну К для прийому всередину. Серед нових препаратів, які за більшістю показань все ще перебувають у фазі III клінічного розвитку, очікується, що незабаром на швейцарському ринку для тромбопрофілактики після серйозної ортопедичної хірургії будуть представлені пероральний інгібітор фактора Ха рівароксабан та пероральний прямий інгібітор тромбіну дабігатран етексилат.
Незважаючи на те, що аспірин залишається основним антитромбоцитарним засобом, питання комбінації антитромбоцитарних засобів та схеми введення навантажувальної дози клопідогрелю інтенсивно вивчаються в останні роки. Серед численних сполук, що перебувають у клінічному розвитку, новий тієнопіридин-прасугрель, безумовно, є тим, що знаходиться на найбільш просунутій стадії.