Окислювальний стрес; Журнал «Гален»

Резюме
Продукти окислення виникають в організмі людини як фізіологічний наслідок аеробних обмінних процесів, але кількість утвореного може бути надмірно великим в ненормальних умовах. Дисбаланс між рівнем продуктів окислення та антиоксидантною здатністю організму називається окислювальним стресом і є джерелом різноманітної патології, з високим поширенням у сучасній медицині.

окислювальний

Анотація
Оксиданти утворюються як звичайні продукти аеробного метаболізму, але можуть вироблятися з підвищеною швидкістю в ненормальних умовах. Дисбаланс між окислювачами та антиоксидантами на користь оксидантів, що потенційно може призвести до пошкодження, називається "окислювальним стресом" і є джерелом великої кількості різних захворювань, що мають широке поширення в сучасній медицині.

Широко поширеним в останні десятиліття є поняття окисного стресу. Він визначається як дисбаланс між окисниками та антиоксидантами, на користь оксидантів, що мають руйнівний та патогенетичний потенціал. Окислювачі зазвичай утворюються під час аеробного обміну, їх кількість збільшується за певних умов. За таких обставин, антиоксидантні фізіологічні механізми, які інактивують активні форми кисню, видаляють змінені молекули та відновлюють пошкодження, можуть виявитися недостатніми.

Парадокс земного життя полягає в тому, що молекула, необхідна для аеробного життя, кисень, є не тільки основою енергетичного обміну та дихання, але також бере участь у багатьох захворюваннях та дегенеративних захворюваннях. Вони включають частково відновлені форми кисню, які називаються активними формами кисню, і є відносно невеликими молекулами, неорганічними чи органічними: синглетний кисень, супероксидний аніон, перекис водню, гідроксильний радикал, алкокси та перокси радикали та інші. Всі ці молекули є високореактивними завдяки непарним електронам і відіграють у фізіологічних умовах дуже важливу роль у нормальних метаболічних процесах.

Згадаймо лише індукцію деяких захисних генів господаря, мобілізацію іонно-транспортних систем, загоєння уражень, гомеостаз крові, окисно-відновну сигнальну систему, імунні процеси (шляхом набору лейкоцитів). За ненормальних умов навколишнього середовища (надмірного впливу тепла, ультрафіолетового випромінювання, забруднюючих речовин) рівень форм кисню різко зростає, що призводить до серйозних пошкоджень клітин. Реактивні форми кисню також утворюються в навколишньому середовищі під дією іонізуючого випромінювання. Окислювальний стрес накопичує свої ефекти разом з нітрозативним стресом, завдяки утворенню активних видів азоту (азоту). Реактивні форми азоту - це сімейство антимікробних молекул, отриманих з оксиду азоту та супероксиду, що утворюються внаслідок активності ферментів NOS2 та NADPH оксидази, в результаті чого утворюється пероксинітрит. NOS2 в основному експресується в макрофагах після їх індукції цитокінами та мікробними продуктами, особливо ліпополісахаридами та гамма-інтерфероном. Сам пероксинітрит дуже реактивний і може реагувати з різними клітинними компонентами.

Реакції реакційноздатних видів з органічними субстратами складні. Характер окисного пошкодження, який може спричинити загибель клітин, не завжди очевидний. Приймаються механізми, за допомогою яких вільні радикали пошкоджують ліпіди мембран, але зараз відомо, що в них беруть участь також білки та нуклеїнові кислоти, що також може означати апоптоз.

Класифікація окисного стресу

Загалом ураження, спричинені окислювальним стресом, можна класифікувати на: пошкодження ДНК, окислення поліненасичених жирних кислот у ліпідах (перекисне окислення ліпідів) та окислення амінокислот у білках.

Клітини можуть захищатися від нападу реактивних видів за допомогою численних механізмів. По-перше, існує ряд антиоксидантних ферментів: супероксиддисмутази (типи 1, 2 і 3), каталази, лактопероксидаза, глутатіонпероксидаза та пероксиредоксин. До них додаються наявність ряду дрібних молекул антиоксидантів: аскорбінова кислота (вітамін С), токоферол (вітамін Е), сечова кислота, білірубін, глутатіон. Серед них глутатіон надзвичайно активний і важливий, регенеруючись за допомогою глутатіонредуктази та НАДФН. Він також може регенеруватися ліпоєвою кислотою, відповідно до інших антиоксидантів. Коли ендогенні антиоксидантні мережі не можуть відновити клітинний окисно-відновний баланс, рівень глутатіону падає і виникає окислювальний стрес.

Часто ігноруваним антиоксидантом є сечова кислота, утворення якої може навіть забезпечити значний засіб захисту від реакцій нітрозування, що проводяться пероксинітритом у міокарді, ураженому гіпоксією. Тому рівень сечової кислоти в сироватці крові вважається важливим маркером окисного стресу і, крім того, сильним предиктором смертності у пацієнтів із середньою та важкою хронічною серцевою недостатністю. Подібним чином поліфеноли допомагають запобігти пошкодженню реактивних видів шляхом їх видалення.

На практиці багато метаболічних контекстів може призвести до станів окисного стресу. Станом, при якому окислення є важливою патогенетичною ланкою, є діабет типу 2. При цьому захворюванні інсулінорезистентність є основним компонентом, з яким пов’язана компенсаторна гіперсекреція інсуліну. Реактивні форми кисню можуть викликати інактивацію сигнальних механізмів між рецепторами інсуліну та транспортною системою глюкози, що призводить до резистентності до інсуліну.

З іншого боку, діабет сам по собі є генератором окисного стресу, що має атерогенетичні наслідки. Гіперглікемія індукує генерацію супероксид-іонів в ендотеліальних клітинах на рівні мітохондрій. При цукровому діабеті перенесення електронів та окисне фосфорилювання роз’єднуються, що призводить до утворення супероксидних аніонів та неефективного синтезу АТФ. Отже, запобігання пошкодженню окисленням є терапевтичною стратегією при цукровому діабеті. Підвищений рівень вільних жирних кислот з подальшим накопиченням внутрішньоклітинних ліпідів вважався причиною резистентності до інсуліну та загибелі клітин бета-підшлункової залози.

Дослідження показали, що як глюкоза, так і вільні жирні кислоти можуть ініціювати утворення вільних радикалів через мітохондріальні механізми та НАДФН-оксидазу в м’язах, адипоцитах, бета-клітинах та інших типах клітин. Вільні жирні кислоти проникають в клітинні органи, включаючи мітохондрії, де високий рівень активних форм кисню може спричинити перекисне окислення та пошкодження. Недавні дослідження показують, що діабет II типу та резистентність до інсуліну пов'язані зі зменшенням окисної функції мітохондрій у скелетних м'язах. Більше того, при цьому типі діабету мітохондрії менші, округліші та з більшою ймовірністю виробляють супероксид. Порушення транспортного ланцюга мітохондрій, надмірне утворення реактивних видів та ліпопероксидів, а також зменшення антиоксидантних механізмів спостерігалися також при цукровому діабеті та ожирінні.

Окислювальний стрес при атеросклерозі та серцево-судинних захворюваннях

Ще однією групою захворювань, при яких пов’язаний окислювальний стрес, є атеросклероз та серцево-судинні захворювання. Атеросклероз - це стан, при якому рівень окисного стресу високий, що характеризується окисленням ліпідів і білків у судинній стінці. Перевиробництво реактивних видів є важливою складовою розвитку серцево-судинних захворювань і, зокрема, атеросклерозу.

Ендотеліальні дисфункції, що характеризуються втратою біоактивності оксиду азоту, виникають на початку розвитку атеросклерозу і викликають множинні судинні ускладнення. Загалом, активні форми кисню є важливими для функціонування клітин, але необхідні відповідні рівні антиоксидантних систем для боротьби з негативними наслідками перевиробництва. Не забуваємо, що важливим фактором етіології атеросклерозу є вироблення окисленого ЛПНЩ, що є специфічним для ранніх стадій захворювання і в якому втручання активних форм кисню та азоту є важливим. Участь окисного стресу в атерогенезі навіть призвела до думки, що існує "мітохондріальна хвороба".

Мітохондрії є як джерелами, так і об'єктами реактивних видів. З'являється все більше доказів того, що дисфункція мітохондрій може бути важливим механізмом, за допомогою якого серцево-судинні фактори ризику спричиняють пошкодження судин. ДНК мітохондрій є, мабуть, найчутливішою мішенню активних форм кисню. Зміна мітохондріальної ДНК корелює із поширенням атероматозу. Було показано, що кілька факторів ризику серцево-судинної системи можуть спричинити пошкодження мітохондрій. Окислений ЛПНЩ та гіперглікемія можуть сприяти виробленню активних форм кисню в мітохондріях макрофагів та ендотеліальних клітин. Вище ми показали, що реактивні види можуть збільшити ризик діабету типу 2. Крім того, гіпертонія може виникати за наявності мутацій мітохондріальної ДНК.

Нарешті, інші фактори ризику: Старіння, гіпергомоцистеїнемія та куріння також пов'язані з пошкодженням мітохондрій та надмірною продукцією вільних радикалів. На сьогодні клінічні дослідження не показали, що антиоксиданти впливають на атерогенез людини, однак значні результати були отримані завдяки використанню антиоксидантів з цілеспрямованою дією на мітохондрії.

У людини окислювальний стрес бере участь у багатьох інших станах: Хвороба Паркінсона, катаракта, дегенерація жовтої плями, серцева недостатність, хвороба Альцгеймера, інфаркт міокарда, синдром крихкої Х-хромосоми, синдром хронічної втоми тощо. З іншого боку, короткочасний окислювальний стрес видається важливим для запобігання старінню. Отже, реактивні види мають амбівалентну дію, як захисну, так і руйнівну, центральною проблемою є підтримка балансу між процесами виробництва та нейтралізації.

Існують різні тести, за допомогою яких можна виміряти рівень антиоксидантів у плазмі крові людини, а також можливу присутність продуктів, що виникають в результаті окислення. Однак інтерпретація результатів цих випробувань залежить від умов, в яких проводяться вимірювання, оскільки це динамічні еволюційні системи. Збільшення антиоксидантної здатності плазми не обов'язково є сприятливим станом, оскільки воно може відображати реакцію на можливий окислювальний стрес. Подібним чином зменшення антиоксидантної здатності - це не обов’язково погана річ, оскільки це може відображати зменшення продуктивності реакційноздатних видів. Тому, щоб бути правильними, оцінки повинні бути складними і повторюватися.

На закінчення, окислювальний стрес є важливою патогенетичною ланкою для людини, і дослідження в цій галузі можуть бути важливими елементами в майбутньому для розуміння та управління різними захворюваннями.

Бібліографія:

1. Allard J. P., Royall D. et al: Вплив добавок бета-каротину на перекисне окислення ліпідів у людей. У мене є. Дж. Клін. Nutr., 1994, 59: 884-890;
2. Anker S. D., Doehner W. et al.: Сечова кислота та виживання при хронічній серцевій недостатності: перевірка та застосування в метаболічному, функціональному та гемодинамічному стадіях. Тираж 2003, 107: 1991-199;
3. Браунлі М.: Патобіологія діабетичних ускладнень: об’єднуючий механізм. Діабет, 2005, 54: 1615-1625;
4. Ланцюги Е., Девіс К. Дж.: Утворення мітохондріальних вільних радикалів, окислювальний стрес та старіння. Free Radic Biol Med, 2000, 29: 222-230;
5. Грін К., Бренд М. Д.: Профілактика окисного пошкодження мітохондрій як терапевтична стратегія при цукровому діабеті. Діабет, 2004, 53 (Доп.1): S110-S118;
6. Sies H.: Окислювальний стрес: окислювачі та антиоксиданти, Experimental Physiologv (1997), 82: 291-295;
7. Youngl I. S., McEneny J.: Окислення ліпопротеїнів та атеросклероз, Угоди про біохімічне суспільство, 2001, том 29, частина 2.

Доктор Коріна-Аурелія Зуграву, викладач університету,
UMF "Carol Davila", Бухарест