Основні поняття в імунотерапії раку сечового міхура
Терапевтичний сценарій метастатичного раку уротелію постійно змінюється завдяки новим придбанням у галузі моноклональних антитіл, спрямованих на взаємодію PD-1/PDL1, відомих як інгібітори контрольної точки. Ці нові агенти, що складають основу сучасної імунологічної медицини, мають загальним знаменником модуляцію імунної системи, щоб діяти на рак сечового міхура дещо схоже на дію палички Кальмета-Герена (БЦЖ) при поверхневому раку сечового міхура.
Чудовий успіх у клінічних випробуваннях інгібіторів контрольних пунктів призвів до прискорення процедур затвердження кількох молекул, які стали терапевтичним стандартом при метастатичному раку сечового міхура після відмови стандартної хіміотерапії.
У травні минулого року Адміністрація США з лікарських засобів (FDA) вирішила затвердити перший інгібітор анти-PDL1 у передовій терапії уротеліального раку. Цей продукт, який називається атезолізумаб, є чудовою альтернативою звичайній хіміотерапії з точки зору переносимості та ефективності.
Сприйнятливість імунної відповіді до раку сечового міхура була висвітлена десятиліття тому, з ідентифікацією імунної відповіді, вторинної внутрішньовенній паличці Кальмета-Герена (БЦЖ) при поверхневому раку сечового міхура - процедура, яка залишається сьогодні терапевтичним стандартом для цього. тип пухлин.
Роль імунної системи при раку сечового міхура
Супресія імунітету є важливим фактором розвитку раку сечового міхура, про що свідчить збільшена частота новоутворень у людей похилого віку або тих, хто проходить трансплантаційні процедури. Зокрема, при імуносупресії ризик розвитку раку сечового міхура більш ніж у 3 рази вищий. Швидка проліферація новоутворених клітин вивільняє антигени пухлини в кров, які обробляються антиген-презенсуючими клітинами (APC) і подаються до Т-лімфоцитів у лімфатичних вузлах. Костимулюючі фактори впливають на синтез ефекторних Т-клітин, які розпізнають ці антигени та ініціюють специфічну відповідь, що веде до загибелі пухлинних клітин.
Альтернативно, інгібуючі сигнали призводять до синтезу регуляторних Т-клітин, які інтерпретують антигени як свої власні; в цьому випадку імунна система пригнічується, що дозволяє вижити клітинам пухлини. Щойно активовані цитотоксичні Т-лімфоцити потрапляють у загальний кровообіг і інфільтрують тканини пухлини. За наявності факторів, що стимулюють, імунна система активується і ініціюється руйнування клітин пухлини, що додатково вивільняє додаткову кількість антигенів, підтримуючи таким чином руйнівний перебіг на них. Враховуючи наявність гальмівних сигналів на поверхні пухлинних клітин, цитотоксичні Т-лімфоцити розглядають пухлинні клітини як свої і не впливають на процес їх проліферації.
Для того, щоб стимулювати протипухлинну імунну відповідь, імунна система повинна спочатку виявити злоякісні клітини. Активація імунної системи виявлена максимальною у пухлинах з високим відсотком соматичних мутацій. Чим вищий рівень мутацій, тим вищий синтез пухлинних неоантигенів і, очевидно, сильніша активація імунної системи. Уротеліальний рак є високомутагенним, подібним до злоякісної меланоми та деяких видів раку легенів.
Внутрішньоміхурова терапія БЦЖ заснована на цій концепції - неспецифічна активація імунної системи, розпізнавання пухлинних клітин та ініціювання апоптозу (запрограмована загибель клітин). Конкретний механізм дії інтравезикальних інстиляцій з БЦЖ залишається частково відомим. Інтравезикальне введення БЦЖ піддає клітини уротелію контактувати з нею. Результатом є місцева запальна реакція та вивільнення цитокінів, що ініціює адаптивну імунну відповідь проти клітин пухлини сечового міхура.
Інгібітори контрольних точок є найбільш перспективною імунотерапією при раку сечового міхура. Антигени пухлини представлені Т-лімфоцитам клітинами, що представляють антиген. Одночасно між цими клітинами ініціюється шлях костимуляції, який є важливим для руйнування пухлини цитотоксичними Т-лімфоцитами. З іншого боку, Т-лімфоцити мають рецептори PD1 (запрограмована смерть-1), які зв'язуються з лігандами клітин пухлини PD-L1, які ініціюють інгібуючу реакцію на цитотоксичні Т-лімфоцити, дозволяючи пухлинним клітинам уникати імуно-опосередкованого руйнування. Цей шлях широко вивчався при локально запущених та метастатичних раках уротелію через підвищену експресію рівнів PD-L1 у цих раках. Наявність PD-L1 часто зустрічається у запущених ракових пухлин. З іншого боку, це прогностичний фактор смертності від раку уротелію після процедур цистектомії.
Нові моноклональні агенти, націлені на PD1 на поверхні Т-клітин або PDL1 на поверхні пухлинних клітин, блокують взаємодію цих 2 клітинних білків, дозволяючи цитотоксичним Т-клітинам ініціювати руйнування пухлинних клітин. На цей час інгібітори контрольної точки, які діють як на рецептор PD1 на поверхні Т-лімфоцитів (Ніволумаб, Пембролізумаб), так і на рецептор PD-L1 на поверхні пухлинних клітин (Атезолізумаб, Авелумаб, Дурвалумаб), схвалені та використовуються у всьому світі. ). Терапевтичне показання для цих молекул залишається місцево розвиненою або метастатичною уротеліальною карциномою на 2-й лінії лікування після відмови стандартної хіміотерапії на 1-й лінії лікування.