Ожиріння, хвороба великої складності
Команда Карін Клеман під назвою "NutriOmique": "Харчування та ожиріння: системний підхід" працює вже кілька років, щоб зрозуміти механізми швидкої індукції набору ваги, а також відхилення в адаптації тканин до змін у стані. Харчування та зміни в міжорганових діалогах. Майбутньою проблемою для цих підходів є ідентифікація молекулярних маркерів та предикторів клінічних та біологічних ситуацій, пов’язаних із ожирінням, з метою кращого розуміння цієї складної хвороби, кращої характеристики пацієнтів для більш точного лікування. У цьому контексті нещодавно NutriOmique проаналізував внесок мікробіоти кишечника у фенотипи, пов’язані з ожирінням, і зокрема, внесок у діалог кишково-жирової тканини.
В рамках вручення премії Інституту Бенджаміна Делессерта Карін Клемент розглядає найвизначніші факти цієї дослідницької діяльності, суттєво поєднані з проблемами, що спостерігаються у пацієнтів.
Важливість геному: безумовно, при важкому та ранньому ожирінні, перші кроки до прецизійної медицини
Досягнення генетики в області ожиріння виявили гени, що беруть участь у розвитку певних форм раннього та важкого ожиріння, пов'язаних із важкою харчовою імпульсивністю. В кінці 90-х (період відкриття лептину!) Ми виявили перші мутації рецептора лептину (LEPR) та рецептора MC4R (Nature 1998, Nature Genetics 1998, JCI, 2000), колеги-генетики.
В останні роки ми продовжували шукати нові мутації в генах лептин-меланокортинового шляху та описували нові мутації в гені POMC (JCEM, 2008) та в MC3R (Am J Hum Genet, 2011). Нові мутації гена рецептора лептину, LEPR, також нещодавно були виявлені з високою частотою на острові Реюньйон (JCEM 2015). У партнерстві ми описали роль агоністів MC4R, які змогли активувати мутований hMC4R з функціональними реакціями на ослаблені ендогенні агоністи (Ендокринологія, 2010).
Ці результати стимулювали інтерес до розробки препаратів, що діють при дефіциті шляху меланокортину. Таким чином, з німецькою командою ми нещодавно продемонстрували ефективність нових агоністів MC4R у зниженні ваги та покращили контроль над вживанням їжі у пацієнтів з дефіцитом POMC (Kuhnen and Clément, NEJM, 2016). Ці форми ожиріння рідкісні, але ці молекули, що стимулюють шлях меланокортину, будуть більш широко випробовуватися у пацієнтів із змінами цього шляху. Ця робота неодноразово отримувала підтримку від Інституту Бенджаміна Делесерта.
Назустріч патології органів: жирова тканина, хвора ожирінням (фіброз та запалення)
На початку 2000-х ми розширили свій підхід до більш патофізіологічного виміру, щоб краще зрозуміти явища хронізації ожиріння та стійкості до втрати ваги у пацієнтів із ожирінням.
З командою NutriOmics "ми вперше описали у людей важливість фіброзу жирової тканини у осіб із ожирінням (Genome Biology, 2009). Це спостереження було здійснено шляхом аналізу експресії генів жирової тканини в поєднанні з гістологічними дослідженнями. Фіброз накопичується в жировій тканині людей з ожирінням, а також в органах, уражених слабким запаленням при інших хронічних захворюваннях (захворюваннях печінки, легенів, нирок). Ми досягли прогресу в характеристиці фіброзних відкладень у жировій тканині, які містять різні типи колагенів (I, III, IV, VI), а також накопичують різні типи клітин, включаючи макрофаги, лімфоцити, тучні клітини та попередники жирової тканини. Ці запальні клітини накопичуються не тільки в областях фіброзу, але і в паренхімі жирової тканини, біологію та гормональну секрецію якої вони глибоко порушують.
Нам вдалося розшифрувати певне молекулярне та клітинне походження. У дослідженні, що поєднує підходи у людей та гризунів, ми показали взаємозв'язок між фактором транскрипції IRF5, відкладеннями колагену, метаболізмом та запаленням (Nature Medicine, 2015). Зовсім недавно ми більш точно охарактеризували клітини-попередники, відповідальні за початок фіброзу, та їх зв'язок із метаболічними ускладненнями ожиріння (публікація триває). Ми досліджували наслідки накопичення колагену для біології адипоцитів, демонструючи важливість механічних напружень (J Pathol 2014) для біологічних порушень адипоцитів.
Ми вважаємо, що цей фіброз жирової тканини впливає на сусідні органи. У роботі, в якій шматочки серцевого передсердя культивувались у присутності середовищ, отриманих в результаті секреції жирової тканини епікарда, ми спостерігали, що ця ектопічна жирова тканина виробляє активін А (член сімейства TGF), який бере участь у генерації фіброзного процесу в ця серцева тканина. Однак фіброз є головним фактором, що бере участь у фібриляції передсердь, частой патології старіння серця (Eur. Heart J., 2014). Деякі з цих відхилень (накопичення фіброзу, накопичення запальних клітин) пов'язані з частими ускладненнями ожиріння; діабет 2 типу, серцево-судинні ускладнення, захворювання печінки.
Постійно стурбовані поверненням до пацієнтів, ми показали, що фіброзні зміни жирової тканини пов’язані зі змінами жорсткості тканин (JCEM 2015), завдяки розробці інструменту для кількісної оцінки жорсткості тканин, що знаходиться в стадії розробки та клінічну корисність якого слід продемонструвати.
Не нехтуйте кишечником: органом, що вміщує наш «інший геном»: мікробіомом
Як не дивно протягом багатьох років при ожирінні людини роль кишечника не помічалася. Проте він займає ключове місце в постійних мікробіота-біологічних діалогах господаря через метаболічні, гормональні та імунні взаємодії. В рамках IHU ICAN ми провели багатогрупову роботу (спільно з командами Армел Летурке та Едіт Брот-Ларош) і вперше показали, що ожиріння людини пов'язане зі збільшенням площі всмоктування з кишечника (в поглинаючій частині тонкої кишки), з накопиченням запальних клітин у власній пластинці та колонізацією епітелію тонкої кишки Т-лімфоцитами (CD8αβ), які не впливають на цілісність тканин, але секрети яких здатні інгібувати інсулінову реакцію ентероцити (Cell Metab, 2015). Тому запальні відхилення, що спостерігаються в жировій тканині та інших органах, поширюються на кишечник !
У кишечнику живе цей світ несподіваної складності: мікробіота кишечника. Цього разу ще один геном безпосередньо контактує з нашим оточенням. У тварин і людини мікробіота кишечника може бути сполучною ланкою між змінами в навколишньому середовищі, метаболізмом та запаленням тканин. Баріатрична хірургія є цікавою моделлю для вивчення цих аспектів та клінічних поліпшень, що спостерігаються після цієї операції. Ми описали "перемикання" компонентів мікробіоти кишечника після баріатричної хірургії, пов'язане зі змінами низького ступеня запалення та метаболічних параметрів (Діабет, 2010); приблизно половина цих асоціацій залежала від кількості споживаних калорій.
Завдяки співпраці з нашими колегами з INRA ми вивчаємо часовий взаємозв'язок між споживанням їжі, кишковою мікробіотою (оцінюється кількісним метагеномічним підходом) та метаболічними та запальними фенотипами у людей з меншою ожирінням. Ми показали, що люди зі зниженою мікробною насиченістю мають більш виражені низькоякісні метаболічні зміни та запалення, а також ризик супутніх захворювань, пов'язаних із ожирінням. Ці особи мають модифікований видовий склад травного тракту, і їх можна точно ідентифікувати за допомогою комбінації декількох видів бактерій (Nature, 2013). Деякі специфічні бактерії, такі як A. muciniphila, можуть бути важливими. Суб'єкти з вищим рівнем А. muciniphila мала кращий метаболічний профіль; знижував рівень цукру в крові, інсулін, індекс інсулінорезистентності та менші жирові клітини та краще реагував на втрату ваги. Маленькі адипоцити, як правило, менш прозапальні та мають кращий метаболізм (GUT, 2015).
Моделювання екосистеми: крок до справді індивідуалізованого харчування ?
Зіткнувшись зі складністю кишкової бактеріальної екосистеми, що характеризується взаємодією мікробіомікробів, мікробів-середовища та мікробів-господарів, кілька команд математиків та біоінформатиків намагаються змоделювати ці бактеріальні обміни та метаболічні взаємодії у людей. Ці підходи здаються перспективними, принаймні в принципі. Дійсно, розробка таких математичних моделей дає змогу краще зрозуміти в даній людині взаємодію між конкретною бактеріальною екосистемою (її потенційним дисбалансом), звичним харчуванням (настільки важким для вимірювання за допомогою звичайних інструментів збору) та вивести потенційний вплив на метаболічне здоров'я.
Таким чином, на основі знань про індивідуальне обладнання бактерій (шляхом метагеномного секвенування), за допомогою цих моделей можна визначити, які метаболіти утворюються в надлишку або, навпаки, у дефіциті, а потім запропонувати відповідні дієтичні втручання для виправлення потенційного дисбалансу.
В рамках проекту Metacardis, який я координую, ми працювали над моделлю під назвою CASINO («Інтерактивна оптимізація на рівні спільноти та систем»), яка застосовувалася для аналізу «реальних» обмінів у людей із збагаченою або виснаженою мікробіотою. Дослідження MicroObese. Як уже згадувалося вище, особи з виснаженою (“LGC”) або збагаченою (“HGC”) мікробіотою також мають різне обладнання в групах бактерій. Таким чином, CASINO зміг передбачити різницю у виробництві між SCFA та амінокислотами (такими як фенілаланін та розгалужені амінокислоти) між LGC та HGC до та після дієтичного втручання; ці відмінності також залежать від прийому їжі.
У цих пацієнтів метаболомічний підхід до аналізу метаболітів у калі та крові, таких як SCFA та 15 різних амінокислот, дозволив підтвердити відповідність теоретичної моделі та зміни потоку між суб'єктами HGC та LGC до та після дієтичне втручання. Таким чином, у суб’єктів із дефіцитом мікробіоти (“LGC”) більший приріст певних амінокислот, таких як фенілаланін та деякі розгалужені амінокислоти (валін, лейцин, ізолейцин). Однак збільшення в крові деяких з цих амінокислот було пов'язано з резистентністю до інсуліну (наприклад, розгалуженими амінокислотами), а також визначено як фактор ризику діабету 2 типу (наприклад, фенілаланін).
Ця інформація підсилює попередню роботу, де ми показали, що суб'єкти LGC мали несприятливий профіль метаболітів. Особливо дієтичне втручання у цих суб'єктів "LGC", що призвело до збагачення мікробіоти, дозволило спостерігати значне зниження цих метаболітів, пов'язане з резистентністю до інсуліну. Модель CASINO виявила, які конкретні бактеріальні групи суттєво сприяли різному продукуванню цих метаболітів між суб'єктами HGC та LGC. І особливо на основі порівнянь між суб'єктами "LGC" та "HGC" під час зміни ваги, модель запропонувала, які зміни дієти в різних категоріях продуктів харчування суб'єкти "LGC" повинні зробити для поліпшення свого метаболізму. Це було предметом статті в Cell metab у 2015 році.
Ця премія Бенджаміна Делессерта у 2016 році - це командна премія, яку Карін Клемент присвячує нинішнім та колишнім працівникам, що мають багато навичок (медичні та хірургічні, біологічні клініки, експерти з генетики, метаболізму, харчування та імунології, мікробіології, а також експерти з комплексного аналізу даних); молоді (студентам, докторантам, докторантам) і не таким молодим. Ця постійна і завжди делікатна робота з департаменталізації на стику між кількома дисциплінами, що проводилась протягом багатьох років, дала змогу прогресувати та вчитися. Свій внесок та своє бачення також надали працівники з декількох регіонів Франції та на міжнародному рівні.
(Pr Karine CLEMENT, Премія Бенджаміна Делесерта 2016, Щорічний день Бенджаміна Делесерта, 1 лютого 2017 р.)