Ожиріння сприяє розвитку раку товстої кишки Товариством Макса Планка

вступ

Ожиріння в західних країнах зараз набуває значних масштабів і збільшує не тільки ризик асоційованих із ожирінням захворювань, таких як розвиток цукрового діабету 2 типу, але й частоту деяких видів раку, таких як колоректальний рак [1]. Отже, ожиріння представляє одну з найбільших соціальних, медичних та економічних проблем, з якими стикається наше суспільство.Чверть століття тому вперше було виявлено зв’язок між ожирінням, хронічним запаленням низької ступеня тяжкості та резистентністю до інсуліну [2]. Тим часом, пов’язане із ожирінням запалення та його вплив на розвиток інсулінорезистентності значною мірою визнається. При наявності ожиріння жирова тканина зберігає надлишок поживних речовин, що призводить до місцевої стресової реакції та інфільтрації імунних клітин. Імунні клітини, розташовані в жировій тканині, активують імунні фактори TNFa та IL-6, які погіршують чутливість до інсуліну всіх метаболічних органів, оскільки циркулюють у крові [3].

Клітини шлунково-кишкового епітелію також розвивають інсулінорезистентність, пов’язану з ожирінням

Рис. 1: Клітини шлунково-кишкового епітелію також розвивають резистентність до інсуліну. а) Вестерн-блот інсулінової стимуляції МЕК від худих і жирних мишей. б) Імуногістохімія FoxO1 кишкової тканини тонких і жирових мишей з кількісною оцінкою ядерного FoxO1 [4].

Хоча механізм, за допомогою якого цитокіни інгібують передачу сигналу інсуліну в органах метаболізму, значною мірою з’ясовано, досі не було відомо, чи впливають на клітини шлунково-кишкового епітелію (МЕК) також резистентність до інсуліну. Одношаровий епітелій IEC формує першу лінію захисту від патогенних мікроорганізмів, що потрапляють з їжею, і не дає кишковим бактеріям контактувати з кишковою імунною системою. Для вивчення впливу ожиріння на кишкову передачу сигналу інсуліну ми виділили МЕК із жирових і худорлявих мишей та стимулювали їх інсуліном. Ці експерименти показали, що AKT-кіназа в МЕК жирових мишей більше не може активуватися інсуліном, через що інсуліночутливий фактор транскрипції FoxO1 дедалі більше локалізується в ядрі (Рис. 1 а, б).

Генетична резистентність до інсуліну при МЕК погіршує кишковий бар’єр та сприяє розвитку аденом кишечника

Рис.2: AOM/DSS-індукований рак товстої кишки у мишей з генетичною резистентністю до інсуліну. Підвищений рівень альбуміну в фекаліях виявляється у фекаліях тварин із поганим кишковим бар’єром. Генетично IEC-специфічні до інсуліну резистентні та експресують FoxO1ADA тварини більше не можуть закрити свій кишковий бар’єр після фази коліту (a, d). Це створює системне запалення (b, e), яке сприяє розвитку раку товстої кишки у цих тварин (c, f).

Висновок

Підводячи підсумок, ми змогли показати, що індуковане ожирінням запалення (ІЛ-6) та результуюча резистентність до інсуліну в кишковому епітелії впливають на розвиток раку товстої кишки. Молекулярне розуміння цих процесів може стати відправною точкою для нових методів лікування цієї фатальної вторинної хвороби ожиріння.