Ожиріння та його вплив на функцію нирок Swiss Medical Review
резюме
Надмірна вага стала основною проблемою охорони здоров’я, яка зачіпає більше третини населення Швейцарії. Кілька досліджень вивчали вплив ожиріння як такого на нирки, незалежно від гіпертонії або діабету. Ожиріння позитивно корелює з появою протеїнурії та розвитком гломерулопатії. Патофізіологія цього порушення функції нирок є складною, включаючи гемодинамічні фактори, фізичні сили та вазоактивні та профібротичні речовини. Лікування захворювань нирок, пов’язаних із ожирінням, полягає головним чином у зменшенні маси тіла. Інгібітори АПФ та/або антагоністи рецепторів ангіотензину здаються багатообіцяючими для цього показання, але їх довготривала ефективність ще залишається оцінити.
Вступ
Ожиріння стало головною проблемою охорони здоров’я у всіх промислово розвинутих країнах. Експертна комісія ВООЗ попереджає про появу реальної пандемії, яка поступово проникає в країни, що розвиваються. 1,2 Американські дані Національного обстеження здоров’я та харчування (NHANES) показують постійне збільшення поширеності надмірної ваги, що визначається індексом маси тіла (ІМТ) L 25 кг/м 2 та ожирінням (ІМТ L 30 кг/м 2), за останні 40 років. У шістдесятих роках поширеність надмірної ваги становила 43,4% серед дорослого населення (NHANES I, 1960-1962), тоді як дані NHANES 1999 показали поширеність 61%. 3 Поширеність ожиріння навіть подвоїлася за цей же період, збільшившись з 12,8% до 26%. 3,4 У Швейцарії, згідно з даними, опублікованими Федеральним управлінням охорони здоров’я у 2002 році, 1,8 мільйона (29,1%) людей у віці старше п’ятнадцяти років мали надлишкову вагу, а 500 000 людей (7,7%) страждали ожирінням, 5 що становить загалом 2,2 мільйонів людей із зайвою вагою, більше третини дорослого населення (37,1%).
Вплив ожиріння на серцево-судинні, метаболічні, кістково-суглобові та легеневі захворювання добре відомі. З іншого боку, ниркові наслідки рідко підкреслюються, за винятком опосередковано через гіпертонію або діабет ІІ типу. Однак ожиріння саме по собі все частіше визнається чинником ниркового ризику. Хоча поширеність захворювань нирок щодо ожиріння чітко не визначена, кілька недавніх досліджень показали значну кореляцію між ІМТ, з одного боку, та виникненням протеїнурії та/або недостатності. Нирка, з іншого боку.
Ця стаття - огляд сучасних знань у цій новій галузі.
Анатомо-клінічна характеристика
Протеїнурія
Вайзінгер та ін. вперше повідомив у 1974 р. про зв'язок між масовим ожирінням та нефротичним синдромом у чотирьох пацієнтів із ожирінням, лише двоє з яких мали гіпертонічну хворобу. 6 Наявність протеїнурії є не тільки фактором ризику серцево-судинних захворювань та загальної смертності, 7,8, але також позитивним предиктором розвитку кінцевої стадії ниркової хвороби. 9,10 Проте протеїнурія часто зустрічається у пацієнтів із ожирінням, як Dornfeld et al. який виявив 410 випадків протеїнурії у групі з 1000 пацієнтів із ожирінням. 11 ІМТ суттєво корелював з мікроальбумінурією у великому дослідженні, що включало пацієнтів середнього віку, які не страждають на діабет, не мають гіпертонічної хвороби та не протеїнурично. 12 Praga та ін. показали користь низькокалорійної дієти як для зменшення маси тіла, так і для протеїнурії. 13 Нещодавнє японське дослідження визначило ожиріння як незалежний фактор ризику розвитку протеїнурії лише у чоловіків. 14
Ниркова недостатність
Кореляція між ІМТ та розвитком термінальної стадії ниркової хвороби вивчалася у групі 100 753 пацієнтів, що спостерігалася протягом сімнадцяти років. Показано, що ІМТ позитивно корелює з ризиком розвитку термінальної стадії ниркової недостатності у чоловіків після корекції артеріального тиску та протеїнурії. 10 Вважається, що статеві гормони відповідають за відмінності між чоловіками та жінками у розвитку протеїнурії та гломерулосклерозу. Крім того, у пацієнтів із ожирінням зі зниженою масою нефрону є явно підвищений ризик розвитку протеїнурії та ниркової недостатності, як продемонстрували Praga та ін. у чотирнадцяти пацієнтів з ІМТ L 30 кг/м 2, які перенесли нефректомію. 16
Сегментарна та вогнищева гломеруломегалія та гломерулосклероз
У цьому ж дослідженні порівняно 71 випадок ожиріння, пов’язаний з гломерулопатією, із контрольною групою із 50 пацієнтів із ідіопатичним вогнищевим та сегментарним гломерулосклерозом (I-FSGS). Це порівняння виявило кілька суттєвих відмінностей між двома групами, які узагальнені в таблиці 1.
Ці клінічні та гістопатологічні відмінності порівнянні з тими, що підтверджені в роботі Praga та співавт. 21,22, і, ймовірно, відображають відмінну патофізіологію гломерулопатії, пов’язаної з ожирінням, від патології ідіопатичного вогнищевого та сегментарного гломерулосклерозу (I-FSGS).
Спостереження за 56 пацієнтами з GPO протягом 27 місяців (78%, які отримували інгібітор АПФ), і 50 пацієнтів, що контролювали протягом 38 місяців (78%, які отримували імуносупресію), демонструє чітко сприятливіший розвиток пацієнтів з GPO: 14,3% пацієнтів проти 50% контрольних груп удвічі перевищує рівень креатиніну та 3,6% проти 42% переходить у термінальну стадію ниркової хвороби.
Прага та ін. порівняв п’ятнадцять пацієнтів із ожирінням, пов’язаними з ожирінням FSGS, та п’ятнадцять пацієнтів із нормальною вагою із ідіопатичним FSGS. Клінічні та параклінічні характеристики пацієнтів з ГПО були подібними до тих, що були у дослідженні Кембхема, але результат у пацієнтів з ГПО був більш несприятливим у дослідженні Praga, у 50% пацієнтів із розвиненою нирковою недостатністю або термінальною недостатністю. 23 Дванадцять з п’ятнадцяти пацієнтів отримували лікування інгібітором АПФ, лише з тимчасовим зменшенням протеїнурії.
Ожиріння та раніше існуючі захворювання нирок
Група Бонне в Сент-Етьєні 24 вивчала вплив ожиріння на прогресування 162 пацієнтів, які, як відомо, мають IgA-нефропатію. Пацієнти з ІМТ L 25 кг/м 2 мали більше протеїнурії, гіпертонії та більш розвинених гістологічних уражень, ніж пацієнти з ІМТ l 25 кг/м 2. Загальна виживаність у 48 місяців була гіршою для пацієнтів із ожирінням, ніж для пацієнтів із ожирінням. ІМТ L 25 кг/м 2 був фактором ризику прогресування нефропатії IgA, поряд з гіпертонією та початковим гістологічним показником.
Прага та ін. 16 також показали, що у пацієнтів із ожирінням підвищений ризик розвитку протеїнурії та ниркової недостатності після односторонньої нефректомії або після зменшення маси нефрону.
У пацієнтів із трансплантацією нирки, які страждають надмірною вагою, частіше розвивається трансплантаційна нефропатія та збільшується смертність. 25
Ожиріння та рак нирок
Два великі дослідження підтверджують зв'язок між ожирінням та раком нирок. У своєму огляді двадцяти двох досліджень 1966-1998 рр. Bergstrom et al. виявили підвищений ризик розвитку раку нирок у людей, що страждають ожирінням, як у чоловіків, так і у жінок. 26 Шведська група показала, що ІМТ L 27,7 кг/м 2 порівняно з ІМТ l 20,7 кг/м 2 подвоює ризик розвитку раку нирок. 27
Патофізіологія
Фізіопатологічні механізми, що беруть участь у розвитку гіпертонії у осіб із ожирінням, не можуть бути повністю відокремлені від відповідальних за гломерулопатію, пов’язану з ожирінням. Ці механізми є складними, як показано на малюнку 2, і в даний час з’ясовані лише частково. Ключовими елементами виникнення гіпертонії при ожирінні є збільшення реабсорбції натрію та зменшення натрійурезу із підвищенням артеріального тиску. Принаймні три системи відповідають за ці зміни: по-перше, діяльність симпатичної нервової системи, по-друге, ренін-ангіотензинову систему (RAS) і по-третє, внутрішньониркові фізичні сили. 28 З іншого боку, у патофізіології гломерулопатії, пов’язаної з ожирінням, втручаються гемодинамічні та фізичні фактори, а також посилений синтез вазоактивних, прозапальних та профібротичних речовин, що виробляються частково жировою тканиною, справжнім ендокринним органом.
Гемодинамічні фактори
Шаньяк та ін. 29 досліджував гломерулярну гемодинаміку у пацієнтів із ожирінням. Флотрація клубочків та нирковий потік плазми збільшуються на 51%, відповідно, на 31% у пацієнтів із ожирінням порівняно з контрольними суб'єктами нормальної ваги. Автори припускають підвищення транскапілярного гідростатичного тиску через аномально високий внутрішньогломерулярний тиск через аферентну артеріолу, розширену різними вазоактивними речовинами. Внутрішньогломерулярна гіпертензія також може бути частково зумовлена звуженням судин еферентної артеріоли, що сприяє, зокрема, резистентності до інсуліну. Внутрішньогломерулярна гіпертензія спричиняє пошкодження клубочків низкою медіаторів, включаючи затримку натрію та гіпертонію, пов’язану з ожирінням, як продемонстрували Bickel et al. у повних щурів Цукера. 31
Фізичні сили
Кілька спостережень свідчать про те, що ожиріння спричиняє зовнішню компресію нирки, зокрема за рахунок підвищення внутрішньочеревного тиску, але також і внутрішнього. Насправді, оскільки ниркова капсула не дуже відповідає вимогам, збільшення позаклітинного матриксу, зокрема, довгастого мозку, може стиснути петлю Генле та васа прямо, і таким чином збільшити трубчасту реабсорбцію натрію. 28
Вазоактивні та профібротичні речовини
Ряд вазоактивних, прозапальних та профібротичних речовин бере участь у патофізіології сегментарного та вогнищевого гломерулосклерозу, пов’язаного з ожирінням (табл. 2). Нижче ми згадуємо лише найкраще вивчені.
1. Ангіотензин II: на тваринній моделі, Noda et al. 32 змогли продемонструвати, що ангіотензин II відіграє важливу роль у розвитку та прогресуванні нефропатії, можливо, через вплив на внутрішньоглобулярну гіпертензію та селективну проникність базальної мембрани клубочка. Вважається, що ангіотензин II, особливо у поєднанні з інсуліном, також впливає на гіпертрофію мезангіальних клітин та накопичення мезангіального матриксу. 33
2. Інсулін: Інсулін стимулює синтез факторів росту, таких як інсуліноподібний фактор росту (IGF) -1 та IGF-2, ймовірні промотори гіпертрофії клубочків. 30,34 На моделях на тваринах індукована інсуліном вазодилатація аферентної артеріоли може відігравати роль у підвищенні внутрішньогломерулярного тиску та клубочкової гіперфільтрації. 35
3. Лептин: Лептин - гормон, що виробляється адипоцитами, діючи як фактор ситості на специфічні рецептори, розташовані в гіпоталамусі. Пацієнти з ожирінням мають високий рівень лептину в сироватці крові, але відносну центральну стійкість до цього гормону. Нещодавно різні дослідження показали, що лептин також має прозапальну та профібротичну дії, опосередкований іншими рецепторами на периферії. Зокрема, Wolf і Han 36,37 показали, що лептин, експериментально введений щурам, мав проліферативний ефект на ендотеліальні клітини клубочків та індукував підвищену експресію трансформуючого фактора росту (TGF) -b1, головного модулятора ниркового фіброзу, та колагену типу IV у клубочки. Ці зміни були пов'язані з появою протеїнурії та вогнищевого гломерулосклерозу. Нарешті, лептин, ймовірно, також відіграє певну роль у виникненні гіпертонії у осіб із ожирінням. 38
Гіперліпідемія
У більшості пацієнтів із сегментарним та вогнищевим гломерулосклерозом, асоційованим із ожирінням, рівень холестерину є нормальним або незначно підвищеним, на відміну від ідіопатичного ФСГС. Гіперліпідемія, навпаки, може сприяти появі гломерулосклерозу, зокрема через LDL-рецептори в клітинах мезангії, шляхом окислювальних уражень клітин, збільшенням продукування профібротичних цитокінів та прямою токсичністю на подоцити. 39.40
Терапевтичні підходи
Першим варіантом лікування нефропатій, пов’язаних із ожирінням, є зменшення маси тіла. Дослідження Шаньяка та співавт. чітко показав сприятливий вплив схуднення на функцію нирок та протеїнурію. 29
Введення інгібітора АПФ також ефективно для зменшення протеїнурії, хоча середньо- та довгостроковий ефект ще не підтверджений. 20,21 Гіполіпідемічні препарати, такі як інгібітори HMG-CoA-редуктази, зменшують протеїнурію та клубочковий склероз на тваринній моделі 41, але їх роль у лікуванні нефропатії у пацієнтів із ожирінням ще слід перевірити. Виправлення супутнього синдрому апное уві сні зменшує протеїнурію у пацієнтів із ожирінням. 42 Імунодепресивна терапія в принципі не показана при сегментарному та вогнищевому гломерулосклерозі, пов’язаному з ожирінням. Раптовий початок нефротичного синдрому або сильної протеїнурії з клітинними характеристиками на гістології та вираженим злиттям подоцитів повинен наводити на думку про ідіопатичну ФСГС. Ця основна форма ФСГС може, у рідкісних випадках, зустрічатися у людей, що страждають ожирінням, і, отже, є показником для конкретного лікування.
Висновок
Поширеність гломерулопатій, пов’язаних з ожирінням, за останні п’ятнадцять років зросла в десятки разів. Ожиріння є не тільки фактором ризику серцево-судинної системи, а й нирками. Оскільки кількість пацієнтів, які потребують замісної ниркової терапії, постійно збільшується, важливо виявляти та лікувати пацієнтів з високим ризиком. Таким чином, виявлення протеїнурії та вимірювання функції нирок показано у всіх пацієнтів із ожирінням. У разі гломерулопатії, пов’язаної з ожирінням, раннє та інтенсивне лікування, зокрема за рахунок зниження ваги та модуляторів ренін-ангіотензинової системи, може покращити загальний та нирковий прогноз.