Ожиріння, терапевтичний виклик Духовний журнал
Можливо, певною мірою очевидна неефективність сучасних методів лікування пацієнтів із ожирінням визначається тим фактом, що ожиріння має безліч причин: урбанізація, модернізація; підвищення ступеня соціального стресу; акцентування сидячого способу життя; велике споживання енергії; склад макроелементів все популярніших напівфабрикатів; змінена харчова поведінка; генетичне поле, не готове до стресів та малорухливого способу життя; порушення роботи нейромедіаторів, які регулюють харчову поведінку тощо.
Ожиріння - стан, який надзвичайно поширений серед населення промислово розвинених країн у 21 столітті - залишається проблемою з терапевтичної та фармакологічної точок зору. На жаль, у переважній більшості випадків ожиріння представляється хворобою, стійкою до терапевтичних втручань, будь то фармакологічні чи гігієнічно-дієтичні методи.
За цих умов ожиріння, будучи хворобою з надзвичайно складною етіологією, важко піддається лікуванню. Важко сформулювати (фармакологічний) метод лікування "первинного біохімічного ураження" - це практично неможливо точно визначити у пацієнта з ожирінням.
Гігієнічна дієта у пацієнтів із зайвою вагою та ожирінням
Природна еволюція ожиріння завжди відбувається на висхідних плато, що відповідає явищам адаптації енергетичного обміну до зростаючого дисбалансу між споживанням їжі та енергетичними потребами. За відсутності терапевтичних втручань еволюція йде до загострення без верхньої межі.
Ожиріння, як і будь-яке хронічне захворювання, лікується довгостроково, можливо, все життя; якщо причини не усунені, при припиненні лікування хвороба одужує, іноді навіть у більш важких формах. Як результат, за допомогою терапевтичних засобів метою є не тільки зменшення маси тіла, але й підтримка цього зменшення в довгостроковій перспективі.
Перше втручання, яке зараз потрібно для запобігання набору ваги, буде на освітньому рівні, починаючи з раннього віку, особливо з огляду на те, що ожиріння часто бере свій початок у дитинстві. У цьому сенсі відповідальність населення повинна бути досягнута за допомогою втручання медичних працівників щодо типу їжі, яку вживають діти та дорослі, а також за постійне заохочення фізичних вправ як методу профілактики. збільшення ваги.
З лікувальної точки зору, першим методом, який застосовується у пацієнтів із надмірною вагою та ожирінням, залишається гігієнічно-дієтичний режим, контрольований дієтологом.
Як і інші хронічні захворювання, ожиріння лікується збалансованою дієтою з точки зору калорійності та поживності, а не дієтами «дива», які спричиняють раптове різке зменшення маси тіла. Гігієнічно-дієтичний режим спрямований не на негайне досягнення ідеальної ваги, а на помірне, поступове зниження ваги. Поєднання дієт з фізичними вправами та, можливо, поведінковою терапією значно збільшує шанси на успіх у лікуванні пацієнта з ожирінням.
Таке зменшення маси тіла на низхідних плоскогір’ях до досягнення бажаної ваги (не ідеальної) має загальний сприятливий вплив на здоров'я: воно значно знижує смертність; знижує тиск; зменшує серцево-судинні симптоми; зменшує дисбаланс ліпідів у циркуляції (знижує рівень холестерину, тригліцеридів); покращує розлади дихання; зменшує ризик діабету та покращує чутливість тканин до інсуліну; підвищує толерантність до фізичних навантажень; покращує якість життя пацієнта та психологічний стан.
Сучасні фармакологічні методи терапії ожиріння
Якщо гігієнічно-дієтичний режим недостатній або неефективний, застосовується фармакологічна терапія. Історично першим продуктом, що вийшов на ринок для лікування ожиріння, був фенфлурамін (представлений в 1973 р.); фенфлурамін змінює виділення серотоніну в центральній нервовій системі, покращує настрій та знижує апетит. Згодом цей продукт було вилучено з ринку через серцеві побічні ефекти.
В даний час існує відносно велика кількість молекул, прийнятих у терапії ожиріння у всьому світі, які можна класифікувати на дві категорії:
I) Молекули, що знижують апетит або створюють стан ситості .
Більшість засобів, що пригнічують апетит, діють, змінюючи баланс анорексигенних нейромедіаторів (норадреналін, серотонін, дофамін) у центральній нервовій системі. До цієї категорії належать: X норадренергічні агенти - фентермін, діетил-пропіон, фендиметразин, бензфетамін; не рекомендується застосовувати їх більше 6 тижнів через побічні ефекти (безсоння, сухість у роті, серцебиття, високий кров’яний тиск тощо); X серотонінергічні засоби (які стимулюють вивільнення або пригнічують зворотне захоплення серотоніну); короткотермінові дослідження показують, що деякі селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (флуоксетин, сертралін) викликали зменшення маси тіла, але їх довготривалий вплив на масу тіла ще не відомий; Х серотонінергічно-адренергічні комплексні засоби (обидва пригнічують зворотне захоплення серотоніну та норадреналіну), такі як сибутрамін - застосовуються при тривалій терапії ожиріння (1 рік).
Серцево-судинні побічні ефекти (високий кров’яний тиск, тахікардія) обмежують використання препарату у певних групах пацієнтів.
II) Молекули, що зменшують всмоктування поживних речовин у травному тракті.
До категорії продуктів, що пригнічують всмоктування поживних речовин у кишечнику, відноситься орлістат, який блокує кишкову ліпазу, тим самим запобігаючи гідролізу тригліцеридів у їжі і, отже, поглинанню ліпідів. Одночасно зменшується всмоктування жиророзчинних вітамінів з їжею, що вимагає прийому харчових добавок (особливо вітаміну D) принаймні за дві години до прийому орлістату.
Проводяться постійні дослідження щодо ефективності інших видів наркотиків у певних конкретних випадках ожиріння. Таким чином, у пацієнтів, у яких ожиріння вже асоціюється з діабетом, виявляється, що введення метформіну може спричинити незначне зменшення маси тіла. Крім того, тіазолодінедіони (розиглітазон, піоглітазон) змінюють у хворих на цукровий діабет ожиріння патологічний розподіл живота в жировій тканині, покращують загальний метаболічний баланс у цих пацієнтів, не викликаючи належного зменшення маси тіла.
До всього цього додаються ад'юванти, що застосовуються при терапії ожиріння (хітозан - засіб, специфічний для китайської медицини, екстракт шкаралупи краба, піколінат хрому, кон'югована лінолева кислота та ін.) Та деякі рослинні продукти (гарцинія камбоджійська). Однак великі клінічні випробування з великою кількістю пацієнтів не підтвердили ефективність цих продуктів.
В результаті, хоча існує значна кількість фармакологічно активних молекул, які можуть бути використані при терапії ожиріння, їх введення принципово обмежене їх серйозними побічними ефектами або їх короткочасною ефективністю.
Перспективи лікування ожиріння
Сучасні дослідження зосереджені на вивченні можливого використання гормонів жирової тканини (лептин, адипонектин) як замісної терапії при ожирінні.
Лептин (лептос - по-грецьки слабкий) - одноцепочечний поліпептидний гормон з 167 амінокислотами (16 кДа), який має структурну аналогію з представниками сімейства цитокінів. Фрагмент, що складається з перших 21 амінокислот, являє собою сигнальний поліпептид, і на його карбокси-кінцевому кінці є два залишки цистеїну, які беруть участь у встановленні внутрішньоланцюгового дисульфідного мосту.
У лабораторних тварин-мутантів, які не здатні до внутрішнього синтезу лептину, розвивається ожиріння, гіперфагія, цукровий діабет, гіперінсулінемія та гіпогонадизм, явища, зворотні при екзогенному введенні рекомбінантного лептину .
Лептин є одним із "гормонів ожиріння", його відкриття викликає великий інтерес. Сучасні дослідження намагаються визначити терапевтичний потенціал цієї біомолекули як препарату майбутнього при лікуванні ожиріння.
Механізми регулювання синтезу лептину
Механізми контролю синтезу лептину в даний час не повністю відомі; Відомо, що лептин, синтезований адипоцитами, виділяється в кровообіг і не зберігається. Таким чином, поліпептид адипоцитів досягає гіпоталамусу через кров, де він зв’язується зі своїми специфічними рецепторами, забезпечуючи нервову систему інформацією про запаси ліпідів та енергетичний стан організму, забезпечуючи тим самим зв’язок між жировою тканиною та гіпоталамусом. Здається, низький рівень лептину в плазмі є сигналом у нервовій системі, що підвищує апетит і уповільнює метаболізм, що матиме загальний ефект від збільшення маси тіла. З іншого боку, збільшення синтезу лептину зменшить апетит і прискорить обмінні процеси, щоб спалити зайві калорії.
Існує також ряд теорій, які стверджують, що регуляція секреції лептину корелює з гормональною системою організму, безпосередньо за участю інсуліну, глюкокортикоїдів та інших біомолекул адипоцитів (адипонектин). Інсулін стимулює секрецію лептину, а останній пригнічує вивільнення інсуліну, причому два гормони є частиною системи метаболізму та калорійної регуляції в організмі (рисунок 2). Також було встановлено, що деякі медіатори запалення (фактор некрозу пухлини - α-TNF α, інтерлейкін 1β або ліпополісахарид S-LPS) стимулюють синтез лептину.
Біологічні ефекти лептину
Сучасні дослідження показали, що лептин втручається в регуляцію харчової поведінки, термогенезу та репродуктивної здатності організму, секретуючись головним чином адипоцитом, але в невеликих кількостях може вироблятися клітинами шлункового епітелію або плаценти. Вплив цього гормону проявляється як на центральному рівні (гіпоталамус), так і в периферичних тканинах, на м’язовому рівні і навіть безпосередньо на рівні адипоцитів.
Лептин є одним із компонентів складних систем, що беруть участь у регулюванні ваги людського тіла.
Існує позитивна кореляція між рівнем лептину в сироватці крові та процентним вмістом жиру в організмі, тож із збільшенням моєї жирової тканини відбувається підвищення рівня лептину, оскільки його виробляють самі адипоцити. Найважливіша роль лептину полягає у втручанні в регуляцію харчового статусу за допомогою механізму зворотного зв’язку і, таким чином, запобігання надмірній вазі, гальмуючи апетит. Однак лептин також діє на периферійному рівні, регулюючи споживання енергії, модулюючи секрецію інсуліну, ліполіз та внутрішньоклітинний транспорт глюкози.
Дослідження на моделях на тваринах показали, що лептин передає центральній нервовій системі сигнали, необхідні для стимуляції катаболічних процесів (окислення мітохондріальних жирних кислот у м’язовій тканині при збільшеному споживанні кисню, що спричинить підвищення температури тіла) і пригнічують анаболічні, що призведе до зменшення маси тіла та підвищення чутливості до дії інсуліну. Так, у мишей із ожирінням введення лептину викликає зменшення маси тіла приблизно на 30%, а у щурів лептин індукує апоптоз адипоцитів.
Тому лептин є датчиком периферійних запасів харчових принципів.
Він надає центральну інформацію про модуляцію нейроендокринних систем (адипонектин, інсулін) у відповідь на недоїдання (рис. 3).
У людей взаємозв'язок не такий чіткий, останні дослідження показують, що люди, які страждають ожирінням, не мають дефіциту леотину, а, навпаки, мають високий рівень цього гормону в плазмі. У осіб, що страждають ожирінням, відкладення ліпідів адипоцитів збільшуються, синтезується більше лептину, щоб подолати високі "бар'єри" ожиріння між жировою тканиною та нервовою системою. Зниження маси тіла на 10% спричиняє зниження рівня лептину в крові на 55%. Існує думка, що порушення зв’язку тканин жирової тканини, що спричиняє переїдання, пов’язане або з неможливістю проникнення молекули лептину в центральну нервову систему, або з дефектами рецепторів лептину, тому люди з ожирінням вважаються стійкими до лептин.
Лептин також бере участь у модуляції репродуктивної здатності організму.
Вже відомо, що недоїдання та різке зменшення жиру в організмі пов’язані з жінками з порушеннями менструального циклу, подібні наслідки підкреслюються на моделях тварин. Таким чином, лептин стимулює синтез голідотропін-рилізинг-гормону, що пояснює переривання менструального циклу у жінок, у яких жировий шар надзвичайно низький. Лептин також бере участь у регулюванні процесів, що призводять до настання статевого дозрівання, процесу, який однаково корелює з віком та станом харчування.
Терапевтичне застосування лептину
Лептин є однією з високо вивчених молекул за останні роки з точки зору його терапевтичного потенціалу. Таким чином, різні групи дослідників намагалися продемонструвати, що цей поліпептид адипоцитів є «ліками століття» у лікуванні ожиріння, яке сьогодні визнано хворобою із глобальним впливом; Однак отримані результати суперечливі, враховуючи існування явища стійкості до лептину.
Однак, здається, введення високих доз лептину зменшує накопичення жиру в організмі, на відміну від обмежувальних дієт, які мають ефект зменшення загальної маси тіла на 75% за рахунок жирового шару, решта 25% від маси м’язи і кістки.
Доведено, що після періоду обмежувальної дієти, що зменшує масу тіла, рівень лептину в плазмі крові знижується, стимулюючи голод і уповільнюючи обмін речовин. На основі цієї ідеї в даний час досліджується здатність лептину застосовувати терапевтично для підтримки ваги тіла після дієти.
Ще однією областю, в якій були випробувані терапевтичні ефекти лептину, є ліподистрофія.
Це вроджена або набута хвороба, пов’язана з дефіцитом/деструкцією адипоцитів; суб'єкти ліподистрофії без адипоцитів не можуть синтезувати лептин. За цих умов ліпіди в організмі, які зазвичай зберігаються в спеціалізованих клітинах, зберігаються в органах, особливо в печінці та м’язах.
Ці пацієнти мають надзвичайно високий рівень ліпідів у плазмі крові, мають діабет і стійкі до дії інсуліну. У таких суб’єктів замісна терапія лептином призвела до приблизно 60% зниження рівня тригліцеридів у плазмі крові, зменшення об’єму печінки на 28% та значного зменшення рівня глікованого гемоглобіну, що свідчить про те, що лептин покращує чутливість організму до інсуліну. і запобігає анархічному накопиченню ліпідів в організмі.