Парацетамол Частина 1; Загальний; ToxDocs

Парацетамол є одним із найбільш часто використовуваних препаратів у Німеччині і широко застосовується не тільки під час сезону грипу через його знеболюючі та знижуючі температуру ефекти.
Завдяки легкій доступності та широкому розповсюдженню випадкові отруєння та навмисні отруєння в контексті спроб самогубства є одними з найпоширеніших форм отруєнь у Німеччині і є причиною приблизно кожного сорокового дзвінка до німецького інформаційного центру з отруєнь. Близько двох із трьох представлених випадків отруєння мають суїцидальний намір, а третина - випадкові. 1
У той час як у Великобританії щороку вмирає близько 150 людей від інтоксикації парацетамолом, смертність 2 у Німеччині, ймовірно, знаходиться в низькому діапазоні з одного числа. За даними центрів боротьби з отрутами, у 2006 році в Німеччині від отруєння парацетамолом помер лише один пацієнт. 1

Незважаючи на частоту отруєння ацетамінофеном та широкий спектр супутньої літератури, високоякісні докази залишаються винятком. Загалом можна очікувати трьох статей про інтоксикацію парацетамолом:

У цій статті ми хотіли б дати вам огляд отруєння парацетамолом
У другій статті ми пояснимо процедуру, використовуючи типові випадки на практиці
І в третій статті ми дамо уявлення про майбутні події в галузі боротьби з отруєнням парацетамолом

Патогенез

У терапевтичних дозах більше 90% парацетамолу кон'югується в печінці з глюкуроновою кислотою та сульфатом і лише незначною мірою розщеплюється через CYP2E1 з утворенням токсичного N-ацетил-P-бензохінону іміну або коротше NAPQI.
Однак у разі передозування існуюча здатність до кон’югації швидко насичується, і дедалі більша частина діючої речовини розщеплюється альтернативним шляхом токсичного NAPQI.
Зазвичай це втрачає токсичні властивості, реагуючи з глутатіоном, але у випадку передозування запаси глутатіону швидко витрачаються і більше не можуть бути регенеровані в достатній мірі, саме тому NAPQI тоді діє як радикал, денатурує білки в гепатоцитах і призводить до некрозу клітин печінки і таким чином викликає різний ступінь ураження печінки. 3

Симптоми

Після одноразового прийому токсичного парацетамолу зазвичай відбувається трифазний курс:

Спочатку шлунково-кишкові симптоми з нудотою та блювотою з’являються в першій фазі приблизно через 2-14 годин після прийому. Однак вони також можуть бути відсутніми.

Потім настає безсимптомна фаза, при якій відбувається повільне збільшення рівня трансаміназ та інших показників печінки, але пацієнт залишається безсимптомним.

У третій, "печінковій" фазі, через 72 - 96 годин, показники печінки досягають максимуму, а ураження печінки також стає клінічно очевидним. Пацієнти скаржаться на біль у верхній частині живота і може розвинути жовтяницю, а також у разі сильного отруєння, ниркової недостатності, печінкової енцефалопатії та гострого панкреатиту. Це рідко супроводжується страшною, а потім, без трансплантації печінки, часто летальна печінкова недостатність.
У більшості випадків одужання починається на четвертий-п'ятий день з повним одужанням через один-два тижні після отруєння. 4-й

У разі масового передозування в першу чергу можливі кома та ацидоз. 4-й

Оцінка ризику

Чим сильніше отруєння парацетамолом на перших порах, тим вища смертність. Під час першого передлежання в печінковій фазі смертність може становити 20-40%. 5
Особливо небезпечно переважно випадкове отруєння, спричинене прийомом парацетамолу в надтерапевтичних дозах протягом декількох днів; максимальна добова доза для дорослих - 4 г. Тут запаси глутатіону зазвичай вичерпуються лише через 24 години та подальший токсичний ефект. 4-й
Однак спочатку це не помічається пацієнтом, і передлежання відбувається лише тоді, коли симптоми проявляються в печінковій фазі, в якій вже відбулося пошкодження печінки. Це пояснює значно вищу захворюваність та смертність цієї групи пацієнтів, що було показано, наприклад, у невеликому французькому спостережному дослідженні. 6-й

Окрім того, тут слід зазначити, що відсталі препарати парацетамолу, які (все ще) відсутні в Німеччині, але (все ще) доступні в інших країнах ЄС, таких як Швеція та Нідерланди, незважаючи на рекомендацію ЄМА відкликати схвалення, також мають значно підвищений ризик для важке отруєння. 7-й

У літературі часто обговорюється, що пацієнти з хронічним зловживанням алкоголем, недостатнім харчуванням або вживанням індукуючих CYP препаратів можуть мати підвищений ризик токсичного впливу парацетамолу через менші запаси глутатіону та збільшення NAPQI внаслідок індукції ферментів.
Це теоретичне припущення дотепер не було підтверджено з певністю ні в клінічних, ні в експериментальних спостереженнях. Деякі дослідження навіть вказують на збільшення запасів глутатіону у людей, які недоїдають, і принаймні прийом до максимальної добової дози 4 г парацетамолу зараз вважається безпечним навіть для дорослих алкоголіків. Загалом, тут необхідні подальші розслідування. До цього часу пацієнтів із зловживанням алкоголем, недоїданням та наявними ураженнями печінки слід продовжувати розглядати як групу ризику передозування парацетамолу як запобіжний захід. 3

Найважливішим інструментом для оцінки ризику та встановлення показань до лікування є це Нормограма Румака-Метью, який був опублікований у 1975 році.
Виходячи з невеликої серії випадків, меншою ніж 100 випадків, можна було б показати, що пацієнти з рівнем парацетамолу вище межі між 200 мг/л через 4 години після прийому та 50 мг/л через 12 годин після прийому мають високий ризик токсичних Мають пошкодження печінки. 8-й
Оскільки FDA вимагала додаткового діапазону безпеки в 25%, коли стало ясно, що можливе ефективне лікування інтоксикацій АКК і було заплановано перше дослідження, 9 розроблена нормограма, встановлена на сьогодні, згідно з якою терапія АСС- Схема необхідна, коли рівень крові перевищує межу між 150 мг/л через 4 години та 37,5 мг/л через 12 годин. 3

Мерлін Кристал, джерело,
Ліцензія Creative Commons Attribution-Share Alike 3.0 Unported

Оскільки парацетамол має розподілений об'єм приблизно 1 л/кг, початкові рівні крові через 4 години приблизно відповідають дозі парацетамолу, поглиненій на кілограм маси тіла, припускаючи, що парацетамол повністю засвоївся через 4 години і що тут були досягнуті максимальні рівні в сироватці крові.
Це означає, що прийом 150 мг/кг маси тіла є показанням до лікування, оскільки рівень сироватки 150 мг/л слід очікувати через 4 години. 3
Відповідно, пошкодження печінки є можливим при прийомі парацетамолу 250 мг/кг маси тіла, а серйозні пошкодження виникають у більш ніж 90% пацієнтів від прийому 350 мг/кг маси тіла, якщо немає терапії. 4-й

Слід ретельно оцінювати рівні когезії ліків, що знижують моторику шлунково-кишкового тракту або можуть утворювати безоари, наприклад опіоїди, трициклічні антидепресанти або кветіапін, оскільки це може призвести до затримки всмоктування. 10

Навіть якщо ці випадки дуже рідкісні, навіть при рівні крові нижче 150 мг/л через 4 години, навіть при терапевтичних дозах, можуть спостерігатися токсичні ефекти парацетамолу. 2 У Великобританії рівень 100 мг/л розглядається як показання до лікування з 2012 року, 11,12, хоча неясно, яку користь це має. 13

Терапевтичний рівень крові становить 10-20 мг/л. 4-й
Негативний рівень парацетамолу через 2-4 години після прийому може виключити токсичність навіть без повторного тестування через чотири години після прийому, проте необхідні подальші дослідження. 14-е

У третій статті про отруєння парацетамолом ми повідомляємо про інші параметри, які зараз розробляються для оцінки ризику.

управління

У випадку інтоксикації з суїцидальними намірами клінічне прояв зазвичай відбувається швидко після прийому таблетки, саме тому підтримуюча терапія тут часто не потрібна. Однак, якщо симптоми вже існують, спочатку слід призначити підтримуючу терапію. Далі ми познайомимо вас з різними конкретними заходами щодо інтоксикації парацетамолом. У другій статті про отруєння парацетамолом ми обговорюємо різні сузір'я отруєння парацетамолом із конкретним практичним підходом.

Як і у випадку з іншими отруєннями, підтвердження цього є Введення активованого вугілля погано впливає на інтоксикацію парацетаматолом. Тим не менше, деякі дослідження показали, що введення вугілля призводить до значно нижчого рівня сироватки крові протягом 2 годин після прийому парацетамолу.

Одним із прикладів є спостережне дослідження Баклі та його колег, в яке було включено щонайменше 981 випробуваний. Тут 41% пацієнтів, які не отримували вугілля, досягли токсичного рівня в сироватці крові через 4 години, тоді як лише 15% пацієнтів, які отримували вугілля, виявили токсичні рівні через 4 години. 15-й
У невеликому рандомізованому дослідженні в 1990 р. Андерхілл зміг показати, що одна доза активованого вугілля знижує рівень плазми значно краще, ніж спричинення блювоти або промивання шлунка. 16 Раннє введення деревного вугілля протягом першої години є більш ефективним, ніж введення між однією годиною та другою годиною після прийому. 17,18 Тим не менш, нещодавно було показано, що дуже висока доза парацетамолу (40 г і більше) давала вимірюваний ефект навіть до чотирьох годин після прийому. 19-го

В цілому, свідомі та свідомі пацієнти з інтоксикацією парацетамолом повинні отримувати вугілля у потенційно токсичній дозі (зазвичай при прийомі парацетамолу 150 мг/кг маси тіла) протягом перших двох годин. У випадку високих доз також має сенс давати вугілля пізніше. Якщо надтерапевтичні дози приймаються протягом декількох днів, зазвичай не рекомендується давати вугілля (виняток: прийом більшої дози парацетамолу протягом останніх двох годин).

Крім того, доступний також ацетамінофен дуже добре для діалізу. Оскільки більшість інтоксикацій легко усунути за допомогою лікування АКК (див. Нижче), рідко є показання для діалізу. Це рекомендується робочою групою Extrip лише при інтоксикаціях дуже високими дозами, які в подальшому призводять до пошкодження мітохондрій із порушенням свідомості та метаболічним ацидозом до пошкодження печінки.

Зокрема, діаліз рекомендується застосовувати при рівні крові вище 1000 мг/л, якщо АКК не дається, а також при рівні крові вище 900 мг/л при порушенні свідомості, метаболічному ацидозі та підвищеному вмісті лактату незалежно від прийому АКК. 20-го

Важливо, щоб АКК також був діалізним, і, відповідно, при застосуванні діалізу доза повинна бути приблизно на 100% вищою. 21-го

Найважливішим терапевтичним втручанням при отруєнні парацетамолом є введення АСС. 22 Це спричиняє посилений синтез глутатіону, оскільки він постачає необхідний для цього цистеїн.
Крім того, він також пов'язує сам NAPQI, так що уникнути токсичного ефекту NAPQI в гепатоцитах. 23 Він ефективніший, ніж цистеамін, і має менше побічних ефектів, ніж метіонін. 23

Спочатку, на додаток до внутрішньовенного введення АСС, пероральне введення також досліджували у великих дослідженнях із досить хорошими результатами, 9,24, однак внутрішньовенне введення в кінцевому рахунку переважало через сумнівно кращу ефективність та кращу практичність у пацієнтів з нудотою та блювотою. Схема дозування, спочатку запропонована Прескоттом, застосовується і сьогодні: 26

150 мг/кг маси тіла ACC у 200 мл G5% протягом 15 (-60) хв
потім 50 мг/кг маси тіла у 500 мл G5% протягом 4 год (12,5 мг/кг/год)
потім 100 мг/кг у 1000 мл G5% протягом 16 год (6,25 мг/кг/год)

Початок терапії протягом 10 годин після прийому парацетамолу має найкращі прогнози, але навіть якщо терапію розпочати в печінковій фазі, коли печінкова недостатність вже сталася, смертність пацієнта може бути значно зменшена. У невеликому дослідженні, проведеному 50 пацієнтами Кізами та його колегами, 50% пацієнтів, які отримували лікування АКК, вижили, але лише 20% пацієнтів, яким АКК не отримували. 27

Введення АКК має мало серйозних побічних ефектів, але до 19% пацієнтів відчувають анафілактоїдні реакції, переважно припливи крові, рідше кропив'янку та бронхіальну астму. 28
Цей побічний ефект частіше спостерігається у пацієнтів із досить низьким рівнем парацетамолу і коли перша доза вводиться швидко протягом 15 хвилин замість години. 28.29
Це може бути тому, що парацетамол зменшує вивільнення гістаміну з тучних клітин за допомогою АСС. 30-й

У випадку припливу зазвичай достатньо почекати (можливо, у зв'язку зі зменшенням швидкості інфузії); у випадку кропив'янки та бронхіальної астми на перший план висувається симптоматична терапія антигістамінними препаратами або бронходилататорами. Як правило, не потрібно припиняти терапію АСС. 4.10
Однак є також повідомлення про випадки, коли пацієнт страждав на асистолію під час введення першого саше АЦЦ, саме тому пацієнти повинні бути під пильним наглядом під час введення АСС, особливо під час введення першого саше. 31
У третій статті про отруєння парацетамолом ми повідомляємо про модифікації схеми АСС, які в даний час інтенсивно досліджуються і повинні бути пов'язані з меншою кількістю побічних ефектів.

Нарешті, ми хотіли б Показання до введення та припинення режиму АСС після одноразової передозування обговорити з вами. Це дещо різниться у різних країнах, хоча показання в Німеччині подібні до показань у США та Австралії, тоді як у Великобританії лікування проводиться набагато раніше, а в Данії кожен пацієнт з потенційною інтоксикацією парацетамолом отримує схему АКС.

Оскільки різні рекомендації щодо різних сценаріїв з різних країн важко зрозуміти в тексті, далі йде окрема стаття з нашими пропозиціями щодо подальшого використання різних сценаріїв.

Після одноразового прийому занадто високої дози парацетамолу всередину Сполучені Штати 23 та Австралії 32 зробили терапевтичні показання залежними перш за все від рівня сироватки крові. Це слід видалити не раніше ніж через 4 години після прийому парацетамолу, а результат повинен бути доступний не пізніше 8 годин після прийому.
Якщо рівень нормограми Румака-Метью знаходиться у можливо токсичному діапазоні (наприклад, понад 150 мг/л через 4 години), починають терапію АКК. Якщо презентація відбувається пізніше, ніж через 8 годин після прийому, або якщо рівень доступний лише через 8 годин після прийому, терапія АКК зазвичай починається і закінчується лише тоді, коли обидва АЛТ є нормальними (300 мг/л) Рекомендується припинення прийому АСС, контролю рівня АЛТ та РСМ. Якщо вони все ще помітні, в Австралії дають інший пакет ACC протягом 16 годин або дозу в останньому пакеті спочатку подвоюють до 200 мг/кг маси тіла.
У США терапію АКК продовжують з тією ж дозою, що і останнє введене саше (6,25 мг АКК/кг/год), поки обидва параметри не нормалізуються. 23.32

в Об'єднане Королівство Усі пацієнти отримують одноразове передозування АКК, якщо рівень їх крові на нормограмі перевищує лінію, починаючи зі 100 мг/л через 4 години. 12-й

В Німеччина Рекомендації базуються на стандартній роботі Мюлендаля. Пацієнтам із високим ризиком (недоношеним дітям, алкоголікам, недоїдаючим людям) не рекомендується терапія нижче разової дози 100 мг/кг маси тіла парацетамолу, а всім іншим - нижче 150 мг/кг маси тіла парацетамолу.

У дозі 150 мг/кг маси тіла до 250 мг/кг маси тіла АСС вводять, якщо рівень парацетамолу доступний протягом 8 годин після прийому та на нормограмі вище лінії, починаючи зі 150 мг/л через 4 години після прийому брехня.

Якщо рівень доступний пізніше ніж через 8 годин після прийому всередину або при дозі> 250 мг/кг (або> 100 мг/кг у пацієнтів, що перебувають у групі ризику), або надтерапевтичної дози, завжди починається режим АСС.
Це подовжується (150 мг/кг маси тіла АСС у 1,5 літрах G5% протягом 24 годин), якщо схема АКК була розпочата> 12 год після прийому, початковий рівень був> 500 мг/л, рівень через 20 год > 30 мг/л, або показники печінки вже підвищені. В останньому випадку АСС призначають до тих пір, поки показники печінки значно не впадуть.
Якщо ви приймаєте парацетамол до 36 годин і якщо ваш рівень АЛТ нормальний (АЛТ 4

MdCalc пропонує калькулятор для розрахунку дози схеми ACC із узагальненими рекомендаціями США та нормограмою безкоштовно тут [https://www.mdcalc.com/acetaminophen-overdose-nac-dosing].

Якщо виникає фульмінантна печінкова недостатність, наприклад, якщо терапія АКС розпочинається занадто пізно, трансплантація печінки є єдиним методом запобігання смерті пацієнта. Оскільки це надзвичайно рідко, ми не вдаємось до показань більш докладно, але рекомендуємо якомога раніше звернутися до місцевого центру трансплантації.

Резюме