Патофізіологія; атопічна екзема - ResoEczema

Атопічний дерматит (АД) або атопічна екзема не є однорідним захворюванням, він об'єднує кілька фенотипів із, можливо, декількома різними фізіопатологічними механізмами:

незначне вирішення БА в дитячому віці (найпоширеніший фенотип, що спостерігається);
важкий, ранній та хронічний ПЕКЛ, із супутніми атопічними захворюваннями: астма, алергічний риніт, харчова алергія;
Початок ЕД пізно в підлітковому або зрілому віці;
атипові форми пруригоподібного типу.

Атопічна ходьба

Порушення імунної системи (вродженої та адаптаційної) та зміна вродженого шкірного бар'єру є двома основними змінами в основі виникнення запалення шкіри. На них впливають генетичні та екологічні фактори.

У більшості пацієнтів з раннім АД не розвивається сенсибілізація IgE і вони переходять у стадію ремісії в дитинстві: ураження зникають і не повторюються. У деяких випадках АД переходить до механізму, який називається атопічною ходьбою [1], який поєднує черезшкірну сенсибілізацію з гіпер-IgE, а іноді і алергією; у цих пацієнтів дуже часто розвиваються інші атопічні прояви (астма, харчова алергія, алергічний риніт). Нарешті, у 10-40% випадків екзема без гіпер-IgE з’явиться з дитинства або дорослого віку і триватиме протягом усього життя (рис. 1).

Рисунок 1: Еволюція БА

Генетика та AD

Генетичні фактори мають важливе значення в патофізіології цього захворювання. Фактично, узгодженість у монозиготних близнюків, які страждають на АД, становить 77%. AD є полігенним захворюванням, і вивчення всього геному людини дозволило виявити 31 надмірно виражений локус у пацієнтів з AD, що належить до 2 груп генів: генів, що беруть участь у патофізіології епітеліальних бар'єрів (включаючи філаггрин) та генів, що беруть участь у цьому процесі. в імунній відповіді (зокрема, в адаптивному імунітеті типу TH2, який продукує інтерлейкіни IL4, IL5 та IL13).

Філагрін і Д.А.

Філагрін - це білок, який утримує воду в шкірі і, отже, дозволяє шкірі зволожуватись. Близько 10% загальної популяції (Європа та Азія) має гетерозиготну мутацію філагріну, і ця мутація збільшує ризик розвитку АД на 3 - 4 [2]. Однак лише у 30% пацієнтів з АД спостерігається гетерозиготна мутація філагріну, що, отже, не може бути достатнім для пояснення патофізіології аномалій шкірного бар'єру при АД. Були знайдені інші моделі генетичних змін шкірного бар'єру, такі як мутації клаудинів (білків, що беруть участь у щільних з'єднаннях), особливо в Африці.

Рис. 2: Шлях сенсибілізації та толерантності у дітей з АД. Відповідно до [3].

AD та обізнаність

Сенсибілізація дітей з АД зазвичай проводиться через шкіру з активацією шляху Th2, що призводить до алергії. І навпаки, ранній пероральний вплив алергенів у дітей з АД викликає толерантність через активацію шляху Th1 та регуляторних Т (рис. 2).

Так, наприклад, диверсифікацію дієти у дітей з АД слід проводити рано згідно зі звичними рекомендаціями, як і для всіх інших дітей, оскільки це викликає імунну толерантність [3].

Аномалія шкірного бар'єру та запалення

Запалення шкіри (через шлях Th2) індукує збільшення продукції цитокінів (IL4, IL13, IL31, IL33), що буде відповідальним за зменшення експресії філагріну в шкірі [4] і навіть за збільшення шкірних ксероз, збільшення рН шкіри, збільшення активності протеаз і збільшення носіїв шкірного золотистого стафілокока. Тому запалення шкіри пов’язане з дисбіозом (дисбалансом мікробіоти шкіри). Таким чином, зменшення філагріну призведе до запалення шкіри, що саме по собі зменшить експресію філагріну, що призведе до справжнього порочного кола. Таким чином, нанесення протизапального засобу на шкіру може спричинити збільшення експресії фіггріну і, таким чином, сприяти зменшенню запалення.

Хто є гравцями патофізіології БА ?

У патофізіології БА є багато факторів:

дефектний шкірний бар'єр: мутація гена, що кодує білок філагрін, у 30% випадків, а також інші відхилення (щільні з'єднання, епідермальні білки);
генетичний фон;
аномалії вродженої імунної відповіді (аномальна реакція на рецептори TLR, аномалії антимікробних пептидів у шкірі);
аномалії адаптивної імунної відповіді типу TH1/Th17 (при хронічних реакціях) і Th2/Th22 (при гострих реакціях);
аутоімунітет (головним чином ауто-IgE при хронічних формах АД у дорослих);
дисбіоз шкірної мікробіоти: це дисбаланс мікробіоти, що відповідає зменшенню різноманітності мікробіоти, що сприяє проліферації золотистого стафілокока за рахунок інших коменсальних шкірних бактерій;
дисбіоз травної мікробіоти;
хронічне дряпання індукує вивільнення ключового цитокіну, TSLP, з кератиноцитів; цей цитокін індукує запальний каскад;
навколишнє середовище з алергенами та бактеріальними ендотоксинами впливає на всі попередні фактори, що беруть участь в AD.

Різні ендофенотипи при AD

Існує кілька ендофенотипів у БА, пов’язаних з різними фізіопатологічними механізмами:

в ендофенотипі Th2 переважає запалення типу Th2, лікування в основному базується на поліпшенні шкірного бар’єру (завдяки пом’якшувальним засобам), лікуванні раннього запалення (місцевими кортикостероїдами або такролімусом), а для деяких пацієнтів - антицитокіновими біопрепаратами Th2, такими як дупілумаб;
ендофенотип Th1 відповідав би важкому хронічному ПЕ у дорослих і теоретично вимагав би звичайних імунодепресантів (циклоспорин, метотрексат).

Dharmage SC, Lowe AJ, Matheson MC et al. Атопічний дерматит та атопічний марш переглянуті. Алергія, 2014; 69: 17-27.
Schuttelaar MLA, Kerkhof M, Jonkman MF
та ін. Мутації філагрену при появі екземи, сенсибілізації, астми, сінної лихоманки та взаємодії з опроміненням котів. Алергія, 2009; 64: 1758-1765.
Перкін М.Р., Нестача Г. Введення алергенних продуктів у немовлят. N Engl J Med, 2016; 375: e16.
Czarnowicki T, Krueger JG, Guttman-Yassky E. Шкірний бар'єр та імунна дисрегуляція при атопічному дерматиті: історія, що розвивається з важливими клінічними наслідками. J Allergy Clin Immunol Practice, 2014; 2: 371-379.

Написали доктори Емілі Брено та Джастін Дагузе на основі повідомлення доктора Себастьяна Барбаро (департамент дерматології, школа Атопії, ЧУ, NANTES та президент ResoEczema).
Оновлення: 26 жовтня 2018 р