Патогенні механізми склеродермії та їх терапевтичні наслідки
резюме
Склеродермія (системний склероз) - це коннективіт, який вважається найважчим для лікування. Характеризується аберрантною імунною активацією, васкулопатією та фіброзом. Завдяки кращому розумінню патогенних механізмів, за останні роки з’явились нові цілеспрямовані методи лікування, які дозволяють поліпшити управління деякими аспектами цього коннективіту. Інгібітори АПФ призначені для лікування ниркового склерозу, а циклофосфамід корисний для лікування фіброзуючого альвеоліту. Похідні простагландину, антагоністи рецепторів ендотеліну та інгібітори фосфодіестерази типу 5 покращують лікування ураження судин (виразки пальців, ПАУ).
Вступ
Феномен Рейно та цифрові виразки
Більшість пацієнтів з SSc (L 90%) мають феномен Рейно (вторинний), який часто є важчим, ніж первинний феномен Рейно. Феномен Рейно може призвести до дистальних пальцевих виразок, типових для склеродермії, які в крайній формі можуть призвести до цифрового некрозу. Першими заходами для лікування явища Рейно є немедикаментозні (захист від холоду, відмова від тютюну, уникнення деяких лікарських засобів, зокрема b-адреноблокаторів, агоністи рецепторів серотоніну (триптани) та ерготаміну).
Антикальцини - це препарати, які найчастіше використовуються у явищі Рейно, пов’язані з SSc. Томпсон та Папа 2 провели мета-аналіз, щоб визначити ефективність блокаторів кальцієвих каналів при цьому показанні. Двома основними цілями були частота та тяжкість нападів. Ефективність була низькою, оскільки цей мета-аналіз показує зниження тяжкості нападів на 33% та середнє зменшення кількості нападів з 5 до 2,8 на тиждень. Ніфедипін є найкращим вивченим антикальцином за цим показанням, але також можуть застосовуватися інші антикальції (амлодипін, фелодипін, дилтіазем). Оскільки реакція на антикальції часто є своєрідною у явищі Рейно, варто спробувати кілька. Дилтіазем може представляти інтерес за наявності ураження стравоходу, оскільки цей препарат краще поважає перистальтику стравоходу.
Нітрої виступають як НІ донори. Вони часто виявляються корисними у повсякденній практиці, як пластир, так і мазь. Було показано, що пластирі ефективні в рандомізованому подвійному сліпому дослідженні як за частотою, так і за ступенем тяжкості нападів, але побічні ефекти (головні болі) обмежують їх використання. 3
Інгібітори АПФ також можуть бути використані для лікування явища Рейно, але їх корисність суперечлива. 4 Дослідження QUINS (квінаприл у дослідженні склеродермії), яке буде опубліковане найближчим часом, має дати змогу краще оцінити роль інгібіторів АПФ у лікуванні судинних ускладнень склеродермії.
Безпека та ефективність лозартану, антагоніста рецепторів ангіотензину II та ніфедипіну оцінювались у рандомізованому контрольованому дослідженні, в якому брали участь 25 пацієнтів із первинною Рейно та 27 пацієнтів із вторинною Рейно. В обох групах спостерігалося зменшення тяжкості нападів, але цей ефект був більшим для лозартану, ніж для ніфедипіну. Що стосується частоти нападів, вони зменшувались лише при застосуванні лозартану.
Щодо симпатиколітичних засобів, лише α-блокатор празозину був добре вивчений і в двох дослідженнях було показано, що він є більш ефективним, ніж плацебо. Тут також варто згадати флуоксетин, селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну, який в контрольованому дослідженні продемонстрував свою ефективність як щодо частоти, так і тяжкості нападів. 6
Простагландини - це ще одна група речовин, що володіють судинорозширювальними властивостями. У цій групі простациклін є особливо вигідним, оскільки цей простагландин забезпечує, крім потужного судинорозширювального ефекту, антипроліферативний ефект на клітини гладких м’язів. Крім того, це спричиняє пригнічення агрегації тромбоцитів. Ілопрост, аналог простацикліну, має чітке показання для лікування пацієнтів з критичною цифровою ішемією як частиною явища Рейно. 7 Цю речовину слід вводити внутрішньовенно протягом декількох годин та протягом 1-3 тижнів. Це також вимагає моніторингу гемодинаміки (ризик артеріальної гіпотензії).
Ендотелін відіграє важливу роль у проліферативній васкулопатії та ПАУ, що спостерігаються у SSc. Рандомізоване, контрольоване, проспективне дослідження (RAPIDS-1) 8 бозентану, антагоніста рецепторів ендотеліну ЕТА та ETB, продемонструвало чіткий ефект цього препарату у запобіганні подальшим виразкам у пацієнтів із SSc. Однак це дослідження не показало впливу бозентану на загоєння вже існуючих виразок. Дослідження RAPIDS-2, яке має бути опубліковане, дає однакові висновки.
Фосфодіестерази - це ферменти, які інактивують циклічний GMP (вторинний месенджер для NO) та циклічний AMP (вторинний месенджер для простацикліну). Таким чином, інгібування фосфодіестераз є іншою стратегією, спрямованою на отримання вазодилатації за рахунок збільшення NO та простацикліну. Таким чином, починають публікуватися дослідження, що вказують на сприятливий ефект інгібіторів фосфодіестерази 5 типу (силденафіл, варденафіл, тадалафіл) для лікування явища Рейно та цифрових виразок при склеродермії. 9-11
Легенева артеріальна гіпертензія
Ми не будемо тут обговорювати загальні терапевтичні заходи для лікування ПАУ (антикоагуляція, киснева терапія, лікування діуретиками), з якими можна звернутися в інше місце. 12
Антикальци (ніфедипін, дилтіазем) є першими судинорозширювальними засобами, які застосовуються при лікуванні ЛАГ. Перш ніж призначати їх для тривалого лікування, необхідно спочатку за допомогою тесту вазореактивності, проведеного за допомогою катетера Свона-Ганца, повідомити, що засоби з коротким періодом напіввиведення, такі як простациклін внутрішньовенно, внутрішньовенне введення аденозину або вдихання NO, викликають значну вазодилатацію . Лише близько 10% пацієнтів відповідають на тест вазореактивності і можуть лікуватися тривалим антикальцієвим препаратом.
Епопростенол - простациклін (простагландин I2), який можна вводити внутрішньовенно. Окрім судинорозширювальної дії, епопростенол також має антитромбоцитарну дію. Бадеш та ін. 13 показали в рандомізованому дослідженні на 111 пацієнтах з ПАГ, асоційованими з SSc, що епопростенол збільшував відстань ходьби, гемодинамічні параметри та функціональний клас NYHA, не покращуючи виживання. Епопростенол вважається першим терапевтичним засобом для застосування при ЛАГ за класом NYHA IV, але це не ідеальне лікування. Дійсно, через короткий період напіввиведення, епопростенол слід вводити внутрішньовенно за допомогою насоса через тунельний катетер, що вводиться в центральну вену, з ризиками, які це спричиняє.
Ілопрост є аналогом простацикліну. Його корисність в інгаляційній формі для лікування важкої форми ПАУ (III і IV класи за NYHA) (первинна та вторинна ПАУ) була продемонстрована в рандомізованому дослідженні, в якому взяли участь 203 пацієнти з первинним або вторинним ПАГ. 14 Толерантність до фізичних вправ, функціональний клас та гемодинаміка пацієнтів, які отримували інгаляційний ілопрост, значно покращились. Одним з основних недоліків інгаляційного ілопросту є його короткий період напіввиведення, що вимагає вдихання 6-12 разів на день. Інші аналоги простагландину (трепростиніл, берапрост) існують, але не продаються у Швейцарії.
Нещодавно опубліковане, рандомізоване, контрольоване подвійне сліпе дослідження 278 пацієнтів з первинною або вторинною ПАГ (38 з яких мали SSc) показує, що силденафіл, інгібітор фосфодіестерази 5, покращує здатність до фізичних вправ, функціональний клас NYHA та гемодинаміку у пацієнтів. з ПАУ. 19
В даний час в багатьох дослідженнях оцінюється можливість поєднання цих різних методів лікування.
Нирковий криз склеродермії
Фіброзуючий альвеоліт
Іншим імунодепресантом, який широко застосовується при лікуванні легеневої хвороби SSc, часто як підтримуюча терапія після лікування циклофосфамідом, є азатіоприн. Окрім дослідження FAST, 27 відсутні перспективні контрольовані дослідження, але застосування азатіоприну базується на досвіді лікування ідіопатичного фіброзу легенів. Крім того, ретроспективне дослідження показує збільшення ШВК після принаймні дванадцяти місяців лікування азатіоприном. 29
Оскільки ендотелін є не тільки потужним судинозвужувальним засобом, але також сприяє запаленню та фіброзу, одне дослідження (BUILD-2) досліджувало вплив бозентану на пацієнтів із легеневим фіброзом у частині SSc. Це недавнє дослідження, яке досі не було опубліковане, не показує жодного сприятливого впливу бозентану на дихальну здатність фізичних вправ (тест на ходьбу).
Ураження шкіри
Ефективність антиревматичних препаратів, що модифікують захворювання (DMARDs) у SSc, поки що залишається дуже обмеженою, і жоден з них не продемонстрував свою ефективність у проспективних рандомізованих дослідженнях.
Стероїди не є корисними для полегшення або запобігання прогресуванню пошкодження шкіри, але їх можна застосовувати в дозах 10 мг/добу для лікування болю, пов'язаного з пошкодженням суглобів або м'язів.
Корисність пеніциламіну досліджували в рандомізованому багатоцентровому подвійному сліпому дослідженні, в якому порівнювали низькі дози пеніциламіну (62,5 мг/добу) та високі дози пеніциламіну (750 мг/добу). 31 У цьому дослідженні обстежували пацієнтів на ранній фазі (через 20 місяців від початку захворювання) dcSSc. Не було різниці в оцінці шкіри та смертності, але менша токсичність при низькій дозі пеніциламіну. Незважаючи на те, що в цьому дослідженні не було групи плацебо, малоймовірно, що пеніциламін буде ефективним при SSc. 32
Корисність метотрексату при ураженні шкіри оцінювали лише в рандомізованих контрольованих дослідженнях двічі. Перше дослідження, в якому брали участь лише 29 пацієнтів, показало, що введення метотрексату в/с (15 мг/тиждень) покращило показник шкіри у 68% пацієнтів. 33 Однак друге, багатоцентрове та недавнє дослідження, в якому брали участь 71 пацієнт, показало, що група, яка отримувала метотрексат, як правило, мала кращий показник шкіри та поліпшення DLCO, але ця тенденція не була статистично значущою. 34 Тут слід зазначити, що використання метотрексату (препарату, який може бути причиною легеневого фіброзу) у пацієнтів, які мають інтерстиціальне ураження легенів або які мають ризик його розвитку, створює проблему.
Циклоспорин застосовували в ретроспективному дослідженні, в якому брали участь 16 пацієнтів. Тринадцять пацієнтів отримували лікування від ураження шкіри, і у семи з них відповідь вважалася хорошою; однак автори не проводили оцінку шкіри до і після лікування. З таких нерандомізованих ретроспективних досліджень не можна зробити остаточного висновку. Слід також зазначити, що дванадцять із тринадцяти пацієнтів припинили прийом циклоспорину, здебільшого через побічні ефекти. Італійське дослідження, в якому взяли участь дев’ять пацієнтів, які протягом декількох років отримували помірні дози (2,5 мг/кг/день) циклоспорином, показало сприятливий вплив на шкірні показники, а також на ураження легенів та ураження, виявлені при капіляроскопії. Знову ж таки, це було неконтрольоване дослідження, в якому брало участь дуже мала кількість пацієнтів, яке не дозволяє зробити остаточні висновки. Крім того, тривале застосування циклоспорину може спричинити значні побічні ефекти (гіпертонія, гіпертрихоз, нефротоксичність) і є делікатним, якщо думати про можливість прискорення або сприяння виникненню ниркового гіпертонічного кризу.
З огляду на патогенні дані, які свідчать про те, що лімфоцити Th1 (що продукують інтерферон-g) пригнічують синтез колагену, представлялося логічним спробувати лікування інтерфероном-g з метою зменшення участі шкіри. Однак багатоцентрове, рандомізоване, контрольоване дослідження могло показати лише незначну тенденцію до поліпшення шкірної участі інтерфероном-g. 37
У неконтрольованих дослідженнях для оцінки впливу циклофосфаміду на пошкодження легенів було показано зниження шкірного балу після шести-дванадцяти місячних доз циклофосфаміду. 38,39 Однак неконтрольований характер цих досліджень не дозволяє зробити остаточні висновки, тим більше, що можуть спостерігатися спонтанні поліпшення стану шкіри.
Перше антифібротичне лікування з використанням антитіл до TGF-b1, вивчене в дослідженні фази I/II, 40 показало, що це лікування добре переносилося, але не виявило ні зміни біологічних маркерів, ні суттєвої модифікації шкірних балів.
Інші підходи (хлорамбуцил, екстракорпоральний фотофорез, релаксин) не виявилися ефективними.
Дифузне ураження внутрішніх органів
Більш «агресивні» методи лікування оцінюються для лікування ураження шкіри при склеродермії. В пілотному дослідженні, в якому брали участь тринадцять пацієнтів, протягом п’яти днів застосовували ATG (антитимоцитарний глобулін) у поєднанні з мікофенолатом мофетилом протягом дванадцяти місяців. 41 Це дослідження обнадіює, оскільки продемонструвало значне зниження шкірного балу через дванадцять місяців. Однак для підтвердження ефективності цього лікування необхідні контрольовані дослідження.
Інший підхід, який не можна розглядати лише за наявності важкого, швидко прогресуючого захворювання (включаючи виживання пацієнта в коротко- чи середньостроковій перспективі), включає інтенсивні схеми імуносупресії з подальшою трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. У дослідженнях фази I/II використовувались декілька дієт із покращеними показниками шкіри. Однак зауважте, значна смертність пов'язана з трансплантацією, яка в даний час оцінюється у 8,7%. В даний час цей підхід оцінюється європейським дослідженням ASTIS та американським дослідженням SCOT. 42
Висновки
Системна склеродермія - це сполучна тканина, етіологія якої залишається невідомою. Однак останні дослідження дали краще розуміння певних аспектів його патогенезу. Ці досягнення призвели до впровадження цілеспрямованих методів лікування судинної патології цього стану. Імунодепресивні методи лікування продовжують бути корисними для лікування певних аспектів цього стану (насамперед фіброзуючий альвеоліт). Власне кажучи, антифібротичних методів лікування ще не існує, але вони можуть з’явитися у світлі кращого розуміння на молекулярному рівні механізмів, що ведуть до фіброзу.