Пероральна антикоагуляція та перспективи фармакогенетики для клінічної практики - Revue Médicale

резюме

Велика мінлива індивідуальна варіативність чутливості до пероральної антикоагуляції антагоністами вітаміну К. На початку лікування невизначеність щодо дози, яку слід призначити, передбачає суворий контроль значень Міжнародного нормованого співвідношення (INR) з часом, довгим періодом до досягнення цільових значень, та ризиком крововиливу. Або потенційно смертельною тромбоемболічною подією. Генетична варіація через однонуклеотидні поліморфізми (SNP) суттєво сприяє цій мінливості. Наразі беруть участь гени, що кодують печінковий цитохром 2C9 (CYP2C9), а для ключового ферменту у циклі вітаміну К епоксидредуктаза вітаміну К (VKORC1) та носії деяких поліморфізмів цих генів потребують доз, значно зменшених антикоагулянтів. Отже, генетична варіація CYP2C9 та VKORC1 має потенційний інтерес у клінічній практиці, оскільки її інтеграція в алгоритми прогнозування може дозволити швидке досягнення ефективної антикоагуляції, мінімізуючи ризики кровотечі.

Вступ

Велика мінлива індивідуальна варіабельність чутливості до антагоністів вітаміну К (АВК, аценокумарол (Сінтром), варфарин (Варфарин) та фенпрокумон (Маркумар)). Таким чином, вимоги до VKA можуть варіюватися на десять величин від пацієнта до пацієнта для одного і того ж цільового міжнародного нормалізованого співвідношення (INR). 1 На початку лікування невизначеність щодо дози, яку слід призначити, передбачає суворий контроль значень INR, іноді довгий період до досягнення цільових значень, і ризик кровотечі або події, що може призвести до летальної тромбоемболії . 2 Вік, площа поверхні тіла, функція печінки, лікарські взаємодії та споживання вітаміну K з їжею лише частково пояснюють відмінності в чутливості до VKA. 3,4 Іншим фундаментальним, але часто невизнаним фактором є генетична варіація, головним чином через два гени, один кодує печінковий цитохром 2C9 (CYP 2C9), а другий для d-субодиниці - ключовий фермент у циклі вітаміну К, епоксид-редуктаза вітаміну К (VKORC1 ).

Метаболізм і механізм дії авк

Після прийому всередину АВК швидко всмоктуються і мають високу біодоступність. 1 Потім вони метаболізуються печінковою цитохромною системою, головним чином CYP2C9 і, в другу чергу, CYP1A2 (варфарин та аценокумарол), 2C19 (варфарин та аценокумарол) та 3A4 (варфарин та фенпрокумон). Виведення відбувається переважно у вигляді неактивних метаболітів із сечею та фекаліями. Період напіввиведення значно варіюється залежно від речовини: він оцінюється у 6-7 годин для аценокумаролу, 35-58 годин для варфарину та 110-125 годин для фенпрокумону.

Антикоагулянтний ефект АВК досягається шляхом інгібування VKORC1. 5,6 Вітамін K у своїй відновленій формі та у співпраці з гамма-глутамілкарбоксилазою забезпечує активацію факторів згортання крові II, VII, IX та X, а також білків C та S. Ця реакція супроводжується „окисленням вітаміну K (фігура 1). Щоб мати можливість повторного використання і, таким чином, продовжувати цикл активації факторів згортання, окислений вітамін К повинен бути перетворений назад у свою відновлену форму. Цю роль виконує VKORC1. Таким чином, блокування VKORC1 АВК призводить до меншої кількості вітаміну К у його відновленій формі та до зменшення кількості активних факторів згортання. Дослідження сімей, які страждають двома рідкісними генетичними захворюваннями, сукупним дефіцитом вітаміно-К-залежних факторів та синдромом стійкості до кумаринів, дозволило виявити ген VKORC1 на хромосомі 16. 7 Згодом було показано, що цей ген також залучені серед загальної сукупності до відмінностей у чутливості до АВК.

Що ми маємо на увазі під генетичними варіаціями ?

Найкраще вивчені генетичні варіації - це однонуклеотидні поліморфізми (SNP), варіації ДНК, локалізовані на рівні нуклеотиду (або азотистої основи, аденіну [a], тиміну [t], гуаніну [g], цитозину [c]) і зустрічаються на усереднюють кожні 300 пар основ (рис. 2). Таким чином, якщо порівняти ген у двох особин, випадково взятих у популяції, ми спостерігаємо послідовність ДНК, яка в основному ідентична, але з варіаціями цих SNP, причому перша особа має, наприклад, аденин-алель, тоді як друга має алель гуаніну . Перевага SNP полягає в тому, що різниця в основі азоту може призвести до різниці в структурі або функції білка, кодованого геном, через зміну амінокислоти.

Генетична варіація доз cyp2c9 та avk

Існування цих SNP є важливим для загальної популяції, оскільки 26% білих є гетерозиготними для CYP2C9 * 2, а 20% гетерозиготними для CYP2C9 * 3 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/ SNP /). Оскільки гомозиготи становлять менше 1% населення, вивчення сприйнятливості до VKA у цих осіб є складним через невелику кількість особин.

Генетична варіація доз vkorc1 та avk

SNP, що складається з [c] або [t] і знаходиться в некодуючій області (c1173t), був пов'язаний з дозуванням варфарину в когорті з 173 італійських пацієнтів зі стабільним INR: 12 середня добова доза становила 6, 2 мг для гомозигот cc, 4,8 мг для гетерозигот ct та 3,5 мг для гомозигот tt. Американське дослідження, в якому взяли участь 186 пацієнтів з подібним профілем, повідомило про однакові результати. 13 Ми знаходимо однакову кореляцію між c1173t та аценокумаролом; в ретроспективному дослідженні 330 голландських пацієнтів, 220 з яких кровоточили під ВКА, гомозиготи куб. см отримували в середньому 3,2 мг аценокумаролу, гетерозиготи кт 2,3 мг та гомозигот тт 1,7 мг 14 (табл. 1).

Другий SNP, розташований у промоторі гена VKORC1 і складається з [g] або [a] (g-1639a), також пов'язаний зі сприйнятливістю до AVK. Серед 104 пацієнтів з антикоагулянтом з Китаю група, що містить gg гомозиготи та гетерозиготи ag, отримувала в середньому 3,8 мг варфарину на день, тоді як гомозиготи aa отримували в середньому 2,08 mg. 15 Автори дають біологічне пояснення цій асоціації. In vitro алель [a] був пов'язаний зі зниженою активністю промотору, отже, із синтезом меншої кількості РНК і, отже, з виробленням ферменту VKORC1 у зменшеній кількості. Оскільки VKORC1 є мішенню АВК, цілком логічно, що за наявності зменшеної кількості VKORC1 (як у гомозигот аа) фермент менше інгібує, а потреба в АВК зменшується.

В геномі людини існує кореляція між SNP того самого регіону або одного і того ж гена, SNP часто є інформативним про своїх сусідів. Наприклад, це стосується c1173g та g-1639a, ці два SNP мають ідеальну кореляцію. Таким чином, дослідження, що описують зв'язок між c1173g та дозами AVK, фактично розкрили ефект g-1639a, SNP, пов'язаний з активністю промотору. Знову ж таки, зв'язок між сприйнятливістю до g-1639a та VKA є актуальною для загальної популяції, оскільки 92% східноазіатських, 21% білих, але менше 1% чорношкірих є гомозиготними і тому мають "мінімальні" потреби в AVK ( http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/ SNP /).

Клінічні наслідки

Зв'язок між генетичними варіаціями CYP2C9 та VKORC1 та сприйнятливістю до AVK представляє інтерес для повсякденної практики. Знання генотипу пацієнтів на рівні описаних вище ОНП та, можливо, інших ОНП в інших генах, що беруть участь у циклі вітаміну К, може допомогти нам передбачити дози, які вони потребуватимуть із очікуваним наслідком швидкого досягнення цільового МНО та перш за все зменшення ризику кровотечі. Насправді можливо, розрахувавши внесок генетичних варіацій та інших факторів, таких як вік, площа поверхні тіла та лікарські взаємодії у мінливість чутливості до VKA, розробити прогнозні алгоритми дозування.

Висновки

Генетична варіація CYP2C9 та VKORC1 відіграє важливу роль у відмінностях у сприйнятливості до VKA. Його інтеграція в прогностичні алгоритми може дозволити швидко досягти ефективної антикоагуляції, мінімізуючи ризик кровотечі. Найближчим часом можна очікувати оптимізації таких алгоритмів та вивчення їх застосовності в клінічній практиці. Нові генетичні варіанти, причетні до відмінностей у сприйнятливості до АВК, також повинні бути визначені найближчим часом.