Первинна та вторинна гіпероксалурія
Первинна гіпероксалурія
Первинна гіпероксалурія відбувається внаслідок ендогенного перевиробництва щавлевої кислоти порівняно з вторинна гіпероксалурія, через всмоктування в кишечнику або збільшення споживання оксалатів. Первинна гіпероксалурія є проблемою для нефролога, оскільки лікування термінальної стадії нирок є особливим. Вивчення первинної гіпероксалурії опосередковувало розуміння процесу нефрокальцинозу та сечокам'яної хвороби.
Епідеміологія та прогноз
Оскільки діагноз затримується, частота первинної гіпероксалурії занижена. Частота первинної гіпероксалурії становить 1/60 000-120 000. стан частіше зустрічається в Тунісі, де на нього припадає 13% педіатричних причин термінальної стадії захворювання нирок, порівняно з Північною Америкою (50 мл/хв може залишатися з функцією нирок, що зберігається протягом декількох років, але функція нирок може швидко погіршуватися і незворотні у разі зневоднення, непрохідності сечовипускання, недотримання.
патогенез
Первинна гіпероксалурія - це аутосомно-рецесивний стан, спричинений дефект метаболізму гліоксилатів що генерується низькою або відсутністю активності пероксисомного печінкового ферменту - аланін/гліоксилат-амінотрансферази (AGT). Таким чином збільшується виведення з сечею оксалату і особливо гліколату. Дефіцит АГТ при первинній гіпероксалурії відповідає за порушення детоксикації гліоксилату всередині пероксисом. Таким чином, замість того, щоб перетворюватись на гліцин, гліоксилат окислюється до оксалату та/або відновлюється до гліколату, викликаючи посилене виведення з сечею оксалату та гліколату. Ген, що кодує AGT, AGTX, знаходиться в хромосомі 2q37. 3, що складається з 11 екзонів. Виявлено більше 30 мутацій.
При первинній гіпероксалурії підвищується концентрація в сечі оксалату кальцію CaOx, що є сприятливою умовою для утворення каменів у нирках та медулярного нефрокальцинозу. Оксалат має негативний вплив на канальцеві клітини нирок, подібний до ефектів, викликаних окислювальним стресом. Оксалат сприяє утворенню вільні радикали які мають руйнівну дію на клітину, сприяючи погіршенню функції нирок більш суттєво, ніж інші захворювання нирок, що переростають у нефрокальциноз. Крім того, підвищений рівень оксалатів у плазмі та первинна недостатність, спричинена первинною гіпероксалурією, мають системну токсичну дію на органи та тканини.
Концентрація оксалату та оксалату у плазмі крові підвищена у пацієнтів із первинною гіпероксалурією порівняно зі здоровими суб'єктами. Обидва параметри збільшуються одночасно і обернено пропорційно швидкості клубочкової фільтрації (параметр для оцінки функції нирок). Оксалат кальцію осідає у вигляді відкладень, у цих пацієнтів виявляються відкладення оксалату кальцію на системному рівні до розвитку стадії хронічної ниркової недостатності.
Щавлева кислота є продуктом катаболізму, який в умовах підвищеного синтезу відкладається в органах у вигляді кристалів оксалатів, включаючи нирки. Оксалат потрапляє до сечі за допомогою двох механізмів: клубочкової фільтрації та пасивної та активної канальцевої секреції. На рівні проксимальних скручених трубок аніонообмінні білки опосередковують трансцелюлярне виведення оксалату. Сімейство аніонообмінних білків SLC26 опосередковує секрецію оксалату в сечі в обмін на хлор.
Осадження кристалів оксалатів у нирках виробляє дифузний нефрокальциноз що може спричинити ниркову недостатність. У фізіологічних умовах оксалат походить із ендогенних процесів катаболізму та з кишкового всмоктування, повністю виводячись нирками. В умовах високої концентрації в сироватці крові він виводиться нирками, викликаючи гіпероксалурію, що є сприятливою умовою для каменів у нирках та нефрокальцинозу. Нефрокальциноз переважно медулярний як при гіпероксалурії I, так і II типу.
нефрокальциноз відбувається в контексті підвищеної концентрації в сечі іонів кальцію та оксалатів, які утворюють кристали оксалату кальцію. Ці кристали осідають внутрішньотрубочково у разі вираженої гіпероксалурії, а при помірній гіпероксалурії оксалат кальцію приєднується до кристалів фосфату кальцію. Кристали оксалату кальцію викликають внутрішньосвітлову реакцію, в якій притягуються запальні клітини і стимулюється проліферація уротелію, створюючи рухи, при яких кристали переходять в інтерстицій.
Великі кристали можуть спричинити обструкцію та пошкодження труб через нефролітіаз та нефрокальциноз.
При порушенні функції нирок затримка оксалатів відбувається з утворенням ниркові та позаниркові відкладення оксалату кальцію.
Ознаки та симптоми
Повторний сечокам’яна хвороба і нефрокальциноз несуть відповідальність за симптоми. Половина пацієнтів мають симптоми до віку 5 років. Хоча це генетичний стан, його клінічна тяжкість не пов'язана з мутацією або ступенем залишкової функції АГТ.
У деяких пацієнтів з дитинства спостерігається ниркова недостатність, у інших - у дорослих стадії нефретична коліка та елімінація каменів без зміни функції нирок. Сімейний скринінг виявив пацієнтів, у яких симптоми відсутні, а також не виявляють нефрокальцинозу або сечокам’яної хвороби. Навіть члени однієї родини з клінічно ідентичними мутаціями мають різні фенотипи.
При первинній злоякісній гіпероксалурії симптоми можна встановити з 4 місяців, у дітей, що проявляють тріаду:
- порушення росту
- важкий метаболічний ацидоз
- анемія,
Системний оксалоз
Оксалат систематично осідає, коли концентрація в плазмі перевищує значення> 30 мкМ, явище, яке виникає при нирковій недостатності на початковій стадії. Оксалат осідає у всіх органах і тканинах, крім печінки, що призводить до важливих ускладнень, які необхідно запобігати якомога більше. Кістка - це орган з найважливішими відкладеннями оксалату кальцію. Оксалат кальцію відкладається в кістці у кінцевій стадії ниркової недостатності вони вищі (15-910 мкмоль оксалату/г кісткової тканини) порівняно зі здоровими особами (2-9 мкмоль/г). Характерними рентгенографічними ураженнями є метафізарні радіогусті смуги та дифузна демінералізація, а гістологічно існують внутрішньокісткові оксалатні пучки кальцію та гранульоми, які замінюють кістковий мозок.
Клінічними проявами щавлевої остеопатії є біль, спонтанні переломи та резистентна до еритропоетину анемія. Відкладення на сітківці Оксалат кальцію може бути навіть першою ознакою системного оксалозу. Оксалат кальцію також зберігається посередині артерій (викликає ішемію та гангрену), в системі периферичні нерви (викликає нейропатію), внутрішньоміокардіальний (що веде до атріовентрикулярних блокад), в щитовидній залозі та шкірі (livedo reticularis).
Діагностичний
При первинній гіпероксалурії I та II типів діагноз встановлюється на підставі посилена екскреція оксалату з сечею (> 1 ммоль/1,73 м2 BSA/добу, нормальне значення - 16 років, 40 ммоль/моль.
Ще один етап діагностики представлений дозування оксалату в сечі протягом 24 годин. У всіх пацієнтів з первинною гіпероксалурією екскреція гліколату з сечею збільшується, а у пацієнтів із вторинною гіпероксалурією - екскреція 1-гліцеринової кислоти з сечею.
За день до взяття проби сечі для вимірювання рівня оксалату в сечі слід уникайте дієти, багатої оксалатами: шпинат, сік ревеню, щоб не отримати хибнопозитивних результатів.
Значення оксалату в сечі може бути помилково негативним (низьким) при нирковій недостатності через неможливість лікування із затримкою в системі кровообігу та утворенням осалатових відкладень кальцію. У цій ситуації це необхідно визначення плазми оксалату в плазмі (нормальне значення 0,5-0,7 мкмоль/л). Збільшення рівня оксалатів у плазмі крові обернено пропорційне зменшенню швидкості клубочкового фільтрату, і є вищим у пацієнтів з первинною гіпероксалурією.
У разі термінальної стадії ниркової хвороби показники оксалату в плазмі крові при первинній гіпероксалурії набагато вищі (> 80 мкмоль/л) порівняно з такими при вторинній гіпероксалурії (40 мл/хв). Таким чином, декілька пацієнтів з первинною гіпероксалурією отримували сприятливі результати.
Вторинна гіпероксалурія
Це рідкісний стан, який часто не діагностується. Клінічні прояви менш важкі, ніж при первинній гіпероксалурії, що в основному породжується сечокам'яною хворобою. Нефрокальциноз рідкісний лише у 12% пацієнтів. У той же час системні прояви трапляються рідко. Середній вік початку захворювання - 15 років. Ниркова недостатність може настати, але у дітей її не діагностували.
Вторинна гіпероксалурія може виникнути за відсутності кишкових бактерій, які розкладають оксалат: Oxalobacter formigenes, enterococcus faecali, Eubacterium lentum. Oxalobacter formigenes розкладає оксалат до форміату, який виводиться з фекаліями. Ці бактерії були виявлені в кишковому тракті у значної частини дорослого населення (70-80%), відповідального за деградацію та запобігання підвищеному всмоктуванню оксалату. Оксалобактер можна виявити у фекаліях методом ПЛР. Було помічено, що у пацієнтів з рецидивуючим щавлевим літіазом, хворих із синдромом мальабсорбції або хворих з гіпероксалурією невідомої причини не вистачає Oxalobacter - факту, який приписують антибіотикотерапії або патогенним препаратам при запальних захворюваннях. Кишкове всмоктування оксалату можна оцінити за допомогою тесту на всмоктування. Тест корисний для виявлення пацієнтів з гіперабсорбцією, які отримують специфічну терапію (низький вміст оксалатів, дієта з високим вмістом кальцію), та для диференціації первинної та вторинної гіпероксалурії.
Підвищена екскреція з сечею оксалату та L-гліцеринової кислоти специфічна для вторинної гіпероксалурії. Вторинна гіпероксалурія виникає через внутрішньоцитоплазматичну недостатність ферменту, який перешкоджає активності гліоксилатредуктази, гідроксипіруватредуктази та D-гліцератдегідрогенази.
діагностика вторинну гіпероксалурію можна встановити шляхом вимірювання активності гліоксилатредуктази в печінці.
Підтримуюче лікування включає збільшення споживання води, введення інгібіторів кристалізації та попередження ускладнень.