Побічні ефекти лікування моноклональними антитілами в гематології - Swiss Medical Review
резюме
Вступ
Концепція цілеспрямованої терапії, на якій базується лікування моноклональними антитілами, дає терапевту подвійну перевагу. З одного боку, лікування, яке він повинен застосовувати, буде більш ефективним, оскільки воно безпосередньо стосуватиметься пухлинної клітини, відповідальної за хворобу, а з іншого боку, воно повинно бути менш токсичним, оскільки дозволяє резервувати здорові клітини. Популярність цих методів лікування протягом останніх п’яти років значною мірою зумовлена надзвичайною ефективністю ритуксимабу, моноклонального антитіла проти CD20, 1,2, яке першим було застосовано для лікування лімфом. Загалом задовільна переносимість цієї молекули не повинна змусити нас забувати, що вона має, як і інші моноклональні антитіла, що використовуються в гематології, потенційно серйозні побічні ефекти, які не слід ігнорувати. Метою цього огляду є підсумок основних побічних ефектів, які можуть зустрічатися у повсякденній практиці.
На практиці можна використовувати три типи молекул:
I анти-CD20, який існує, або «чистий» (ритуксимаб, Mabthera ®), або кон'югований з ітрієм 90 (90 Y) (ібритумомаб, Zevalin ®), або кон'югований з йодом 131 (131 I) (тозітумомаб, Bexxar ®);
I алемтузумаб проти CD52 (MabCampath ®);
I анти-CD33 у поєднанні з каліхеаміцином (гемтузумаб озогаміцин, Mylotarg ®).
Побічні ефекти цих молекул пов’язані з механізмом їх дії. Тому, щоб їх зрозуміти, ми повинні взяти до уваги як цільовий антиген (наприклад, виснаження В або Т-лімфоцитів), а також молекулу, пов'язану з моноклональним антитілом, яке генерує власну токсичність. Про розвиток людських анти-мишачих антитіл (HAMA) та людських антихімерних антитіл (HACA) не буде згадано, оскільки частота його захворювання низька (від 1 до 5%) і перш за все без клінічних наслідків. Для того, щоб застосувати прагматичний підхід, різні побічні ефекти будуть описані відповідно до часу їх появи.
Негайні та короткочасні побічні ефекти
Реакції під час інфузії
З іншими моноклональними антитілами, будь то радіоактивно мічені анти-CD20, 5,6 анти-CD52 7 чи анти-CD33, 8, під час інфузії можна спостерігати негайну реакцію такого ж типу, інтенсивність якої зазвичай є помірною. Цей тип побічних ефектів виправдовує поступове призначення алемтузумабу (3 мг на D1, 10 мг на D2, 30 мг на D3, потім 30 мг тричі на тиждень).
Синдроми лізису пухлини
Пацієнти з великою пухлинною масою, будь то високий рівень циркулюючих клітин лімфоми, велика поверхнева або глибока лімфаденопатія або важка гепатоспленомегалія, можуть проявлятися протягом декількох годин або перших днів захворювання. Введення ритуксимабу - синдром лізису пухлини, порівнянний із спостеріганим з хіміотерапією. 9-12 Це ускладнення спостерігалося під час лікування всіх типів лімфоїдної гемопатії В. Це класично проявляється порушеннями обміну речовин (гіперфосфоремія, гіперурикемія) і може ускладнюватися гострою нирковою недостатністю. Терапевтичне управління не відрізняється від випадків, пов'язаних з хіміотерапією.
Так само цей тип ускладнення спостерігався під час лікування гострого мієлобластного лейкозу лейкоцитарним гемтузумабом озогаміцином. 13 У цій ситуації ускладнення є більш "класичним", оскільки антитіло проти CD33 пов'язане з цитостатиком.
Зауважте, що до цього часу ускладнення цього типу ніколи не описувались з алемтузумабом.
Запобіжні заходи, пов'язані з використанням радіоактивно мічених антитіл
При їх використанні моноклональні антитіла, мічені радіоактивною міткою ітрію або йоду, створюють проблеми, пов'язані з випромінюванням бета-випромінювання (для 90 Y та 131 I) або гамма-випромінювання (для 131 I).
Випромінювання бета-випромінювання піддає пацієнта, його оточення або медперсонал низькому ризику, що дає можливість розглянути амбулаторне лікування. Єдина рекомендація - уникати будь-якого контакту з органічними продуктами, без додаткових запобіжних заходів щодо основних правил гігієни. 5.6
Що стосується пацієнтів, які отримували моноклональні антитіла, кон'юговані до 131 I, то госпіталізація в суворих умовах радіаційного захисту є необхідною. Пацієнтам можна дозволити повернутися додому лише тоді, коли випромінювана радіоактивність менше 500 мем. Протягом тижня після лікування слід уникати тісного та тривалого контакту з іншими людьми. 5.6
Середні та довгострокові побічні ефекти
Інфекційні проблеми
Залежно від типу використовуваного моноклонального антитіла, спостерігаються інфекційні ускладнення будуть або пов’язані з виснаженням лімфоїдних популяцій, що відповідають цільовому антигену (В-лімфоцит або Т-лімфоцит), або зі специфічною токсичністю молекули, пов’язаної з моноклональним антитілом, будь то радіоактивний ізотоп (90 Y або 131 I), або цитостатик, такий як каліхеаміцин.
Інфекції, пов’язані з виснаженням В-клітин
На практиці така ситуація спостерігається після використання некон'югованого ритуксимабу. У більшості великих серій, які були опубліковані, відзначається досить чітке виснаження лімфоцитів групи В, але рівень зараження залишається відносно помірним і найчастіше легким (лише 9% інфекцій 3 ступеня та 4 ступеня в історичній серії Маклафліна). 1 Слід також зазначити, що стійкість тривалого виснаження В-лімфоцитів, що стосується підтримуючого лікування ритуксимабом, також не супроводжується збільшенням рівня зараження. 14,15 Нарешті, у дослідженнях, де ритуксимаб застосовувався в комбінації з хіміотерапією, не спостерігається збільшення рівня зараження. 2
Виснаження Т-лімфоцитів
На відміну від нещодавно сказаного раніше, масивне та тривале виснаження Т-лімфоцитів, як це спостерігається алемтузумабом, 16 супроводжується значними інфекційними ускладненнями. Це результат введення цього типу антитіл, справжнього СНІДу (синдрому набутого імунодефіциту), індукованого препаратом. Отже, ускладнення, які спостерігаються, можна порівняти з тими, які можна спостерігати в процесі патології ВІЛ, тобто, по суті, вірусних умовно-патогенних інфекцій (ЦМВ, герпес, оперізуючий лишай), паразитарних (пневмоцистоз, токсоплазмоз) або мікотиків (криптококоз, кандидоз). 17-20 На практиці, беручи до уваги ці інфекційні ризики, доцільно проводити протиінфекційну профілактику, поєднуючи триметоприм/сульфаметоксазол (Бактрім Форте ®, дві таблетки на день тричі на тиждень) та валацикловір (Зелітрекс ®, одна таблетка на день) і продовжувати принаймні два місяці після припинення прийому алемтузумабу.
Нейтропенія 3-го чи 4-го ступеня може спостерігатися після використання радіоактивно мічених моноклональних антитіл. Зазвичай вони трапляються пізніше, ніж при хіміотерапії, приблизно через п’ять-сім тижнів після лікування. Вони також більш тривалі, ніж при звичайній дозі хіміотерапії, і зазвичай тривають два-чотири тижні. Токсичність похідних, пов'язаних з 90 Y, буде більшою, ніж токсичність похідних, пов'язаних з 131 I. 5.6
Застосування гемтузумабу озогаміцину також приблизно у 40% випадків пов'язане з нейтропенією 3 або 4 ступеня, ускладненою бактеріальною інфекцією. Ці нейтропенії часто тривалі, оскільки зазвичай спостерігають аплазії принаймні 45 днів при використанні класичного терапевтичного режиму (дві ін’єкції 9 мг/м 2 з п’ятнадцятью днями). 13
Більш дивно і без будь-якого задовільного фізіопатологічного механізму, який можна знайти в літературі, після лікування алемтузумабом регулярно спостерігаються цитопенії 3 або 4 ступеня. 17.21
Гепатотоксичність гемтузумабу озогаміцину
У більшості опублікованих досліджень близько 25% пацієнтів, які отримували гемтузумаб-озогаміцин, мають порушення функції печінки. У деяких випадках картина, як правило, складається з вено-оклюзійної хвороби печінки (VOD) з асцитом, збільшенням маси тіла та підвищеним білірубіном. 22-26 Біопсія печінки під час взяття виявляє зміни в печінкових ендотеліальних клітинах з наявністю відкладень колагену. Патофізіологічний механізм цієї гепатотоксичності може бути пов'язаний зі зв'язуванням гемтузумабу-озогаміцину з печінковими клітинами Кюпфера, які експресують антиген CD33. 8 На практиці рекомендується проводити профілактику проти ВОД (низьких доз гепарину), навіть якщо його ефективність ніколи офіційно не була продемонстрована.
Аутоімунні цитопенії
Повідомлялося про кілька спостережень щодо нейтропенії, що виникає пізно (від двох до шести місяців) після лікування ритуксимабом. 27-29 Класичні причини затримки нейтропенії (рецидив основної гемопатії, пізня токсичність хіміотерапії) можуть бути виключені в більшості випадків. Точний механізм цієї нейтропенії залишається невизначеним, проте сформульовано кілька гіпотез. Для деяких авторів, які спостерігали експансію клонів Т-лімфоцитів типу LGL, міг бути апоптоз нейтрофілів або їх попередника, індукований шляхом активації Fas. 29 Інші команди не спостерігали розширення Т-лімфоїдів і висували гіпотезу про аберрантне імунологічне відновлення з появою аутоімунних клонів лімфоцитів В після періоду лімфопенії, індукованого ритуксимабом. 27.28
Наша команда повідомила про початок аутоімунної гемолітичної анемії відразу після лікування ритуксимабом, що призводить до великого виснаження лімфоцитів. Була висунута гіпотеза про появу аутореактивного клону плазми, який сприяє виснаженню В-лімфоцитів. 30 Через ці різні спостереження можна побачити, що цілком ймовірно, що безпосередній або вторинний дисбаланс різних субпопуляцій лімфоцитів, індукованих ритуксимабом, може призвести до появи нових патологічних аутоімунних клонів.