Порушення лімфопроліферації В-клітин, пов’язане з вірусом Епштейна-Барра після невідповідного родича
предметів
реферат
Трансплантація кісткового мозку (2001) 28, 1117-1123.
Вірус Епштейна-Барра є членом сімейства вірусів герпесу і, як і інші віруси, може викликати лише слабкі симптоми після впливу. Більшість людей піддаються первинному зараженню в зрілому віці. Вірус у заражених В-клітинах залишається латентним, тоді як імунні функції залишаються компетентними. Однак у первинних або вторинних (набутих) імунодефіцитних станах латентні EBV-інфіковані В-клітини можуть зазнати неконтрольованої проліферації та трансформації в EBV-асоційований лімфопроліферативний B-клітинний розлад, що загрожує життю ускладненням.
Трансплантація кісткового мозку пропонує рятувальну терапію для широкого спектру гематологічних та негематологічних захворювань. 1 У реципієнтів трансплантації кісткового мозку маніпуляції з трансплантацією кісткового мозку, інфекція, хвороба трансплантат проти хазяїна (GVHD) та/або використання імунодепресантів сприяють затримці відновлення імунної системи. Повідомляється, що частота EBV-LPD коливається від 5 до 39% у реципієнтів трансплантованих органів. 2, 3, 4 EBV-LPD після аутологічного BMT рідко, 5, 6, а частота EBV-LPD у HLA-ідентичних трансплантаціях кісткового мозку, як правило, менше 1%. 7-й
Нещодавно в кількох звітах 8, 9, 10, 11, 12 були визначені фактори ризику алогенних трансплантацій, які пов'язані зі збільшенням частоти EBV-LPD. Ці фактори ризику включають диспропорцію HLA, виснаження трансплантата кісткового мозку до специфічних для Т-клітин моноклональними антитілами (MAb), використання антитимоцитарного глобуліну in vivo та важку ШКТ.
Все більше і більше BMT проводиться з альтернативними донорами та інженерними трансплантатами. Повідомляється не так багато про захворюваність EBV-LPD у цій популяції високого ризику. Ми ретроспективно обстежили EBV-LPD у ряду з 318 пацієнтів, яким були виконані частково невідповідні трансплантації донорського кісткового мозку у відділі трансплантаційної медицини Університету Південної Кароліни. Це дослідження є найбільшою серією, що описує частоту EBV-LPD після трансплантації кісткового мозку PMRD з трансплантацією з виснаженими Т-клітинами однієї установи. Цей описовий звіт фокусується на клінічних особливостях EBV-LPD, його взаємозв'язку з факторами ризику (тобто методами виснаження Т-клітин, невідповідністю HLA, дозами ATG та GVHD), а також методами та результатами лікування після PMRD-BMT.
Пацієнти та методи
Пацієнт
У період з лютого 1993 року по червень 1998 року в меморіальній лікарні Пальметто-Річленда Університету Південної Кароліни було проведено 315 трансплантацій кісткового мозку. Шість пацієнтів отримали дві окремі трансплантації на загальну кількість 321 трансплантації. Троє пацієнтів, які померли до трансплантації, не могли пройти обстеження на EBV-LPD, оскільки вони не отримали трансплантацію і не були включені в цей аналіз. Усі потенційні одержувачі та донори отримали повні оцінки та надали поінформовану згоду, яка була схвалена Інституційною комісією з огляду до їх процедур PMRD-BMT.
Донор
Для найближчих членів сім'ї HLA набирали шляхом серологічного тестування. Відбір донорів базувався на ступені невідповідності HLA, віку, вірусної серології, статі та загальному стану здоров'я.
Процедура трансплантації
Діагностика EBV-LPD
Огляд клінічних записів виявив 18 пацієнтів з EBV-LPD, про сім з яких раніше повідомлялося. 15, 16 У разі клінічної підозри на ЛПД було докладено всіх зусиль для отримання біопсії тканини для патологічного підтвердження діагнозу ЕБВ-ЛПД. Зразки периферичної крові та біопсії (де це можливо) направляли на проточний цитометричний аналіз на предмет аномальної клональності клітин. Статус химеризму визначали за зразками периферичної крові або кісткового мозку, якщо такі є. Також проводили серійні аналізи крові для кількісного та якісного виявлення EBV за допомогою ПЛР. EBER/EBNA не надходили. Були зроблені всі зусилля, щоб провести розтин, щоб встановити причину смерті.
Лікування та догляд
Після підтвердження діагнозу EBV-LPD негайно було розпочато агресивну терапію, яка включала відміну імунодепресантів, противірусних препаратів та інших допоміжних заходів. Реакцію EBV-LPD на лікування контролювали за допомогою серійних клінічних та/або рентгенологічних обстежень. Повна відповідь визначалася як повне усунення симптомів/ознак під час спостереження, а часткові відповіді були більше ніж на 50% менше, ніж ураження.
Донорська інфузія білих кров'яних клітин (DLI)
Кров донора збирали методом венепункції. Відсоток лімфоцитів визначали за допомогою проточної цитометрії. Кінцевий продукт розраховували з використанням дози CD3 + на кг ваги реципієнта. 76 (23, 9%) пацієнтів отримували принаймні один DLI відповідно до BMT, з них 42 (55, 3%) отримували DLI для запобігання рецидиву, 21 (27, 6%) для лікування рецидиву та дев'ять (11, 8%) для лікування рецидиву Лікування EBV-інфекцій. LPD та чотири (5, 3%) з інших причин.
статистичні методи
Підрахована ймовірність EBV-LPD у частково невідповідної донорської трансплантації кісткового мозку через 60 місяців після трансплантації.
Лікування та результати
Як тільки був поставлений діагноз EBV-LPD, негайна терапія була розпочата негайно. Методи лікування (табл. 3) включали зниження імунодепресантів (n = 16), високих доз ацикловіру (n = 12), інтерферону-α (n = 10), інфузію імуноглобуліну (IG) (n = 12), опромінення (n = 2) Хіміотерапія (n = 1), анти-В-клітинні моноклональні антитіла (Rituxan, IDEC Pharmaceuticals Corporation, Сан-Дієго, Каліфорнія, США) (n = 2) та інфузія лейкоцитів донора (n = 9). Незважаючи на поєднання допоміжного лікування, EBV-LPD швидко розвивався у більшості випадків. П'ятнадцять із 18 пацієнтів з EBV-LPD померли, а вісім смертей були безпосередньо пов'язані з EBV-LPD. Інфекції (Aspergillus та CMV), рецидиви, GVHD та дихальна недостатність були причинами смерті для інших семи пацієнтів. З них четверо відповіли на лікування EBV-LPD. Час між розвитком EBV-LPD і смертю від EBV становив менше 1 місяця.
Одинадцять пацієнтів отримували принаймні один DLI (таблиця 4); Дев'ять з них отримали DLI для лікування EBV-LPD. Три пацієнти відповіли на лікування DLI (двоє з повною ремісією і один з частковою ремісією), але лише один з них пережив тривалий термін. Примітно, що у двох пацієнтів, які отримували DLI профілактично для запобігання рецидиву своєї первинної злоякісної пухлини, розвинувся EBV-LPD. EBV-LPD розвинувся у обох пацієнтів через 15 місяців (день +455 та день +569) після трансплантації. На момент аналізу троє пацієнтів з EBV-LPD були живі без ознак EBV-LPD.
Фактори ризику EBV-LPD
Були вивчені чотири відомі фактори ризику EBV-LPD. Не було суттєвої різниці у ймовірності розвитку EBV-LPD через невідповідність антигенів у напрямку GVHD (P = 0,772), методи виснаження Т-клітин (P = 0,416), загальна кількість доз ATG ( Р = 0,385) та тяжкість гострої РТПХ (Р = 0,320). Крім того, ймовірність розвитку EBV-LPD статистично нічим не відрізнялася щодо позитивності антитіл до ЦМВ (донорської або реципієнтської), ніж для негативної антитіла до ЦМВ (як донорської, так і реципієнтської) (Р = 0,966 ).
обговорення
EBV-асоційований LPD є добре задокументованим ускладненням у первинних та/або вторинних імунодефіцитних господарів. Повідомляється, що HT-ідентичні BMT братів і сестер мають відносно низьку частоту EBV-LPD. Гросс та ін. 8 оцінив ризик LPD у 15,7% у реципієнтів з невідповідністю HLA та виснаженням Т-клітин через 6 місяців після трансплантації. За його аналізом, 76 пацієнтів із 1542 алогенних трансплантатів отримали невідповідні трансплантати та виснажені Т-клітини. У комбінованому аналізі IBMTR та Сіетла понад 18 000 трансплантатів Curtis et al. 12 повідомляють про сукупну захворюваність на ЛПД у 22,3% у пацієнтів з більш ніж двома відомими факторами ризику.
Використання невідповідного члена сім’ї як донора дозволяє пацієнтам практично будь-якої етнічної групи своєчасно мати ІМТ. Усі пацієнти в цьому дослідженні мали HLA, що не відповідало донорам. Однак невідповідність трьох антигенів не показала значно вищого ризику EBV-LPD, ніж у пацієнтів, які отримали один або два донорські трансплантати антигенного невідповідності (Р = 0,772). Причини EBV-LPD у пацієнтів, які отримали невідповідність HLA, чітко не зрозумілі. Шапіро та ін. 7 припускає, що хронічна антигенна стимуляція та ендогенна активація вірусу пов'язані з EBV-LPD у невідповідних умовах BMT.
Аглютинація сої з розеткою еритроцитів, елюацією та моноклональними антитілами з комплементом використовувались in vitro при трансплантації на ринку для отримання різного ступеня виснаження Т-клітин. Кожен метод виснаження Т-клітин (механічний, фізичний або хімічний) виснажує різні субпопуляції Т-клітин від трансплантації на ринку. Всі ці методи були визнані факторами ризику розвитку EBV-LPD. Однак припускають, що виснаження В-клітин, на додаток до традиційних методів виснаження Т-клітин, запобігає EBV-індукованому LPD при невідповідному алогенному BMT. 18, 19 З нашого досвіду, використовуючи два різних анти-Т-клітинні антитіла (OKT3-IgM та T10B9-IgG), було досягнуто подібного рівня виснаження Т-клітин при збереженні В-клітин. Ми не спостерігали значної різниці у частоті EBV-LPD між цими двома методами. У майбутньому може бути важливим вивчити різні методи виснаження Т-клітин, залишки Т-клітин (такі як цитотоксичні Т-клітини) та рівні В-клітин у виснаженому трансплантаті, а також клінічне відновлення імунітету та розвиток EBV-LPD -Опублікувати для кореляції -BMT.
Імуносупресія після трансплантації також суттєво сприяє дисфункції Т-клітин у період після трансплантації. У нашому центрі ATG (10 мг/кг/доза для 12 доз) застосовували для профілактики РТПШ у всіх пацієнтів після трансплантації. Багато пацієнтів також отримували ATG перед інфузією трансплантації кісткового мозку для поліпшення трансплантації. ATG також застосовували як терапію другого ряду для лікування РТПХ. У пацієнтів з трансплантацією нирки Iwatsuki et al. Двадцять з трьох із семи пацієнтів, які отримували більше 15 доз ATG, у порівнянні з жодним з восьми пацієнтів, які отримували менше 15 доз ATG. Критична кількість введених доз ATG та їх зв’язок з EBV-LPD у реципієнтів після трансплантації не були ретельно вивчені. Однак, використовуючи подібний параметр, ми не змогли знайти істотної різниці у захворюваності на EBV-LPD. Цілком можливо, що АТГ є лише одним із багатьох ключових етапів у патогенезі дисфункції Т-клітин та розвитку EBV-LPD. Тому жодного зв’язку між причиною та наслідком не можна спостерігати лише після різних доз АТГ.
РТПХ може бути фатальним ускладненням алогенної ВМТ. Лікування гострої РТПХ імунодепресантами може ще більше погіршити відновлення імунної регуляції пацієнта. Дослідження 10, 12 показали, що важкі гострі РТПХ та лікування анти-CD3 при невідповідності HLA були важливими факторами ризику для EBV-LPD. У поточному дослідженні повідомлялося про низький ризик розвитку гострої РТПХ (ймовірність II - IV ступеня становила 0,19), що порівнянно з досвідом трансплантації братів і сестер, ідентичних HLA. У шести пацієнтів, у яких розвинувся EBV-LPD, також розвинулася РТПХ. Ми також спостерігали тенденцію до вищого рівня захворюваності на EBV-LPD у пацієнтів із РТПХ ІІ ступеня до IV, ніж у пацієнтів із РТПХ І ступеня або без (10% проти 4,7%). Низький рівень тяжких РТПХ дозволяє постійно знижувати кількість імунодепресивних препаратів після трансплантації. Це могло компенсувати баланс інших факторів ризику (виснаження Т-клітин, невідповідність антигенів та використання ATG) і, порівняно з іншими звітами, сприяло спостеріганню захворюваності на EBV-LPD у нашій популяції пацієнтів з високим ризиком. 8, 12
Нова розробка анти-В-клітинного моноклонального антитіла показала свою ефективність при лікуванні деяких лімфом, а також виявила себе привабливим підходом для лікування ЛПД. 25, 26 Ми використовували Ритуксан як початкове лікування у двох пацієнтів, один з яких перебував у частковій ремісії. З такою невеликою кількістю пацієнтів неможливо зробити вагомий висновок. Однак потенційну клінічну ефективність у випадках, що ідентифікуються на ранніх термінах, необхідно додатково оцінити.
Незважаючи на те, що наше дослідження представляє найбільший досвід єдиного центру в EBV-LPD із використанням невідповідного трансплантата Т-клітин, ми вважаємо, що розмір вибірки все ще заважає нам проводити аналіз тенденцій цих факторів ризику. Іншим обмежуючим фактором у цьому дослідженні був низький рівень розтину (приблизно 10%). За нашими спостереженнями, це, швидше за все, призвело до недооцінки фактичного виникнення EBV-LPD. Також було цікаво відзначити, що UPN 307 отримав негативний трансплантат EBV і розвинув LPD через 4 місяці після трансплантації. Нам було незрозуміло, чи перейшов донор на позитивну позицію EBV незабаром після донорства кісткового мозку.
На закінчення, альтернативні донори в поєднанні з маніпуляцією на трансплантатах можуть забезпечити негайний варіант лікування, який виходить за межі етнічних та часових обмежень і застосовується до пацієнтів, які потребують трансплантації кісткового мозку. У цьому дослідженні ми спостерігали меншу частоту EBV-асоційованих лімфопроліферативних розладів, ніж зазначено, оскільки всі пацієнти отримували інтенсивний режим імуносупресивного лікування для профілактики РТПШ та були присутні всі відомі фактори ризику. Патогенез EBV-LPD вважається багатофакторним та недостатньо вивченим. Ми вважаємо, що профілактика та ранній контроль за РТПХ грають важливу роль у зменшенні EBV-LPD, оскільки мінімізують тривале введення імунодепресивних препаратів. Підтримуюча (противірусна, ІГ) та/або адоптивна імунотерапія (відмова від імунодепресантів, анти-В-клітинний МАК, неспецифічна та/або EBV-специфічна інфузія лімфоцитів) повинна бути включена в схему лікування цього агресивного та часто летального захворювання .