Посібник з діагностики та лікування при первинних дистоніях та дистонія-плюс синдромах
ПОСІБНИК ДІАГНОСТИКИ ТА ЛІКУВАННЯ У ПЕРВИННІЙ ДИСТОНІЇ ТА СИНДРОМІВ DISTONY-PLUS
Систематичний огляд діагностики та лікування первинної (ідіопатичної) дистонії та дистонії-плюс синдромів: Звіт Робочої групи EFNS/MDS-ES (2006)
Ключові слова: класифікація, діагностика, дистонія, генетика, лікування.
Завданням цієї робочої групи було переглянути літературу з діагностики та лікування первинної дистонії та дистонії-плюс та розробити на цьому основі обґрунтовані рекомендації.
Дистонія характеризується стійкими скороченнями м’язів, які часто спричиняють повторювані крутильні рухи або ненормальні пози [1,2]. Хоча це захворювання вважається рідкісним, воно, мабуть, недодіагностується або не діагностується через відсутність конкретних клінічних критеріїв. Недавнє дослідження, що оцінювало здатність неврологів з різним рівнем досвіду в області рухових розладів розпізнавати вогнищеву дистонію з початком у дорослих, показало значні розбіжності щодо діагнозу, особливо у менш досвідчених експертів [3].
Поширеність дистонії важко оцінити. Виходячи з найкращих наявних оцінок поширеності, поширеність первинної дистонії становить 11,1: 100 000 людей для випадків раннього початку у ашкеназьких євреїв району Нью-Йорка, 60: 100 000 жителів для випадків пізнього початку в Нью-Йорку. північна Англія та 300: 100 000 людей для випадків пізнього початку у населення Італії старше 50 років [4].
Первинна дистонія та дистонія-плюс - це хронічні, часто інвалідизуючі захворювання із широким клінічним спектром, особливо у молодих людей. Сферами, що представляють особливий інтерес, є диференціальна діагностика з іншими порушеннями руху, етіологічна діагностика, медикаментозне лікування, хірургічне та генетичне консультування.
Був проведений комп'ютеризований пошук баз даних MEDLINE та EMBASE (1966 - лютий 2005 рр.) Із використанням поєднання слів із тексту та термінів MeSH: "дистонія", "блефароспазм", "кривошиї", " "судоми письменника", "синдром Мейга", "дисфонія" і "чутливість і специфічність" або "діагноз", і "клінічне випробування", або "рандомізоване виділення", або "терапевтичне використання", обмежені дослідженнями на людях . Кокрейнівська бібліотека та довідкові списки всіх відомих первинних та синтетичних статей були оцінені для виявлення важливих цитат. Жодних обмежень щодо мови написання досліджень не застосовувалось. Діагностичні дослідження, діагностичні тести та різні методи лікування пацієнтів із дистонією оцінювали та класифікували за рівнями А-С, відповідно до рекомендацій EFNS для наукових робочих груп [5]. Там, де були лише докази IV класу, але можна було досягти консенсусу, пропонувались ознаки належної медичної практики.
Метод досягнення консенсусу
Результати пошуку літератури надсилалися електронною поштою кожному члену Робочої групи для отримання коментарів. Голова Робочої групи підготував перший варіант рукопису на основі результатів оцінок та узагальнення даних з літератури та коментарів членів комітету. Цей документ та рекомендації обговорювали члени Робочої групи до досягнення консенсусу під час наради, що відбулася в Мілані 11-12 лютого 2005 року.
Пошук діагнозу дистонії в літературі наголосив на відсутності вказівок або систематичних оглядів цього питання. Було визначено дві консенсусні статті [1,6], два звіти про семінари або робочі групи [7,8], 69 первинних досліджень з клінічної діагностики та 292 первинних досліджень щодо діагностичної точності різних лабораторних досліджень. Серед первинних досліджень було виявлено 6 когортних досліджень, 23 дослідження «випадок-контроль», 3 дослідження поперечного перерізу та 37 серій клінічних випадків.
Класифікація дистонії базується на 3 критеріях: (а) етіологія; (b) вік з появою симптомів; (c) розподіл уражених ділянок тіла (табл. 1). Етіологічна класифікація визначає первинну (ідіопатичну) дистонію, при якій дистонія є єдиним клінічним ознакою без інших екзогенних причин або спадкових або дегенеративних захворювань, які можна визначити за непервинними формами, при яких дистонія, як правило, є лише одним із клінічних ознак. Дистонія-плюс визначається як дистонія в поєднанні з іншими руховими розладами, такими як міоклонія або
Таблиця 1. Класифікація дистоній за 3 осями
За причиною (етіологічна)
Первинна (ідіопатична): дистонія є єдиною клінічною ознакою, і немає жодної ідентифікованої екзогенної причини чи іншого спадкового або дегенеративного захворювання. Напр .: дистонія DYT-1
Дистонія плюс: дистонія є домінуючою клінічною ознакою, але пов’язана з руховими порушеннями. Немає доказів нейродегенерації. Напр .: міоклонічна дистонія DYT -11
Позитивний сімейний дегенатив: дистонія є яскравою ознакою поряд з іншими неврологічними особливостями нейродегенеративних розладів. Напр .: хвороба Вільсона
вторинний Дистонія є симптомом у добре ідентифікованому неврологічному стані, такому як вогнищеве ураження головного мозку, вплив наркотиків або хімічних речовин. Напр .: дистонія внаслідок пухлини мозку, дистонія періоду від хвороби Паркінсона
нападоподібний: дистонія виникає короткими епізодами, між якими все нормально. Ці розлади класифікуються як ідіопатичний (часто сімейні справи, але іноді епізодичні випадки) або симптоматичний - спричинені різноманітними причинами. Відомі три основні форми залежно від тригерного фактора. В кінезигенна пароксизмальна дискінезія (PKD, DYT-9) напади викликані різким рухом; в напад пароксизмальної дистонії (ПЕД) спільних зусиль, таких як ходьба, плавання та ін некінетична форма (PNKD, DYT-8) алкоголю, кави, чаю тощо. Було описано інше складна сімейна форма з PNKD та спастичністю (DYT-10).
Ранній початок: (визначена змінна між анатомічним розподілом:
довжина: одна область тіла (наприклад, судоми письменника, блефароспазм)
Сегмент: суміжні анатомічні області (наприклад, черепно-шийні, шийні та верхні кінцівки)
мультифокальний: анатомічні області в несуміжності (верхня та нижня кінцівки, черепна та верхня кінцівки)
узагальнено обидві нижні кінцівки і принаймні ще одну ділянку тіла (зазвичай одну або обидві руки)
Гемідістонія: половина тіла (як правило, вторинна по відношенню до структурного ураження в базальному рівні на контралатеральній стороні)
Рекомендації та вказівки належної медичної практики
Діагностика та класифікація дистонії дуже важливі для належного ведення, прогностичної інформації, генетичного консультування та лікування (вказівка на належну медичну практику).
Відсутність специфічних діагностичних тестів вимагає думки фахівця в даній області. Звернення до фахівця з рухових розладів підвищує точність діагнозу [3] (ознака належної медичної практики).
Дистонію та дистонію-плюс можна діагностувати лише на підставі неврологічного обстеження, але різні етіологічні форми нейродегенеративних захворювань та вторинних дистоній неможливо диференціювати лише на основі неврологічного обстеження (вказівка на належну медичну практику).
Тільки ген DYT-1 ідентифікований для первинних форм дистонії [15]. Дистонія DYT-1 зазвичай виникає в дитячому віці і починається на рівні кінцівки, поступово переходячи до генералізованої форми. Однак описано багато винятків із цієї типової презентації. Описані інші фенотипи первинної дистонії: DYT-2, DYT-4, DYT-6, DYT-7 та DYT-13 [16].
Кореляції генотип-фенотип досліджували при дистонії DYT-1 та опублікували дослідження класу II [17]. Тестування DYT-1 має специфічність до 100% у пацієнтів з дистонією з позитивною сімейною історією, і які постійно демонструють торсіонні або спрямовані рухи та пози. Це призвело до рекомендації проводити генетичне дослідження лише у пацієнтів з такими проявами [17,18]; однак ці дані були отримані від американського єврейського населення Ашкеназі і не обов'язково стосуються населення західноєвропейського походження [19]. Для пацієнтів із первинною торсионною дистонією вік із настанням менше 30 років, початок в одній кінцівці та позитивний сімейний анамнез є 3 ключовими предикторами діагностичної точності генетичного тестування на DYT-1 [19 - 21] (докази III класу -а). Описано безсимптомні носії генетичної мутації DYT-1; Вважається, що проникнення дистонії DYT-1 становить близько 30%.
Міоклонічна дистонія характеризується початком у дитячому віці; початкові симптоми зазвичай складаються з швидких клонів та дистонії, які в основному вражають шию та верхні кінцівки, з переважним пошкодженням проксимальних м’язів та повільним прогресуванням [29]. Міоклонія та дистонія значно покращуються споживанням алкоголю для багатьох, але не для всіх пацієнтів [30]. Коли фенотиповий вигляд характерний, а передача є домінуючою, понад 50% пацієнтів мають мутацію гена DYT-11 (ген lic саркоглікану) [31-34].
Ген DYT-12 (ATP1A3) вражається при дистонії з паркінсонізмом раннього початку, який є рідкісним захворюванням, яке починається в дитинстві та молодому віці, коли у пацієнтів протягом кількох років розвивається дистонія, брадикінезія, постуральна нестабільність, дизартрія та дисфагія. годин на тиждень [35].
Ідентифіковано ген PNKD - "пароксизмальну некінезигенну дистонію" під назвою DYT-8. Це захворювання характеризується епізодами хорео-дистонії, які тривають кілька годин і викликаються кавою, чаєм, алкоголем та втомою [36]. Описані спорадичні випадки, а також сімейні випадки з більш високою частотою та аутосомно-домінантною передачею [37]. У всіх випадках PNKD з типовим фенотипом були описані мутації гена регулятора 1 міофібрилогенезу (MR-1) [38-40].
Рекомендації та вказівки належної медичної практики
електрофізіологічне тестування зазвичай не рекомендується для діагностики або класифікації дистонії; однак вони можуть застосовуватися у пацієнтів, клінічні прояви яких недостатні для діагностики дистонії [43,46] (ознака належної медичної практики).
Більшість авторів сходяться на думці, що звичайні або структурні дослідження магнітно-резонансної томографії головного мозку виглядають нормально. Дійсно, звичайна МРТ може бути додатковим аргументом про те, що дистонія є первинною. Звичайне дослідження МРТ класу IV показало двосторонні аномалії сигналу Т2 в лінзоподібних ядрах при первинній дистонії шийки матки; ці аномалії були висвітлені лише шляхом обчислення значень Т2, і ніяких аномалій сигналу не спостерігалося при візуальному огляді зображень на послідовності Т2. Транскраніальна ехозонографія продемонструвала гіперсонорітність у лінзоподібних ядрах, переважно в контралатеральній блідої кулі у пацієнтів з пізнім початком вогнищевої дистонії [56] (клас IV).
Дослідження з функціональною МРТ виявили важливі аспекти для розуміння механізмів первинної або вторинної дистонії. Дослідження IV класу, проведені на серії пацієнтів із блефароспазмом [57], судом письменника [58,59] та іншими вогнищевими дистоніями руки [60], показали, що при первинній дистонії можуть активуватися різні глибокі структури та ділянки кори. Морфометричні дослідження на основі вокселів показали збільшення щільності або об’єму різних ділянок, таких як мозочок, базальні ганглії та первинна соматосенсорна кора [61,62]; ці зміни інтерпретувались як зміни нейропластичності, вторинні до частого застосування.
Позитронно-емісійна томографія за допомогою різних індикаторів виявила інформацію про ділянки з порушенням обміну речовин при різних типах дистонії в різних фізіологічних умовах (під час мимовільних рухів або під час сну); інформація, яка висуває на перший план роль мозочка та підкіркових структур проти. кортикальні ділянки в патофізіології дистонії [63,64] (клас IV). В даний час для розмежування дистонії-плюс у пацієнтів з паркінсонізмом та вторинної дистонії може бути виконана візуалізація за допомогою SPECT з використанням лігандів для транспортера дофаміну; цей метод набагато дешевший за ПЕТ та має високу доступність. Пацієнти з допа-резонансною дистонією демонструють нормальний вигляд при ОФЕКТ, тоді як у пацієнтів із ранньою хворобою Паркінсона спостерігається зниження поглинання лігандів в поперечно-смугасте тіло [65] (клас IV).
Рекомендації та вказівки належної медичної практики
В даний час візуалізація ЦНС не потрібна у пацієнта з високим підозрою на первинну дистонію, оскільки візуалізація мозку у цих пацієнтів не змінюється [66] (ознака належної медичної практики).
Структурна візуалізація головного мозку необхідна для скринінгу на різні форми вторинної дистонії, особливо у педіатричного населення, завдяки широкому клінічному спектру дистонії у цих пацієнтів [67] (ознака належної медичної практики).
МРТ є кращим перед обстеженням за допомогою комп’ютерної томографії, за винятком випадків, коли підозрюють кальцифікацію мозку (ознака належної медичної практики).
Немає доказів того, що складні методи візуалізації (морфометрія на основі вокселів, DWI, FMRI) відіграють якусь роль у діагностиці або класифікації дистонії (ознака належної медичної практики).
Консенсусною заявою Національного інституту охорони здоров’я [68] рекомендовано лікування ботулотоксином-BoNT для лікування блефароспазму, спазматичної дисфонії шляхом аддукції голосових зв’язок, дистонії рото-нижньої щелепи та шийки матки. Лікування BoNT при дистонії шийки матки було розглянуто в чотирьох оглядах Кокрана. Перший огляд оцінював лікування BoNT-A та включав результати 13 рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень, які включали 680 пацієнтів, що спостерігалися в середньому 6-16 тижнів. Всі ці дослідження повідомляли про користь від одноразової ін'єкції BoNT-A, але не надавали доказів довгострокової ефективності. Після пацієнтів, які раніше отримували BoNT-A, було помічено, що ефективність ін’єкцій у більшості пацієнтів зберігалася довгостроково. Найпоширенішими побічними ефектами при ВНТ були дисфагія, сухість у горлі, біль у місці ін’єкції та одинофагія або сухість у роті. Більшість з цих побічних ефектів були мінімальними або помірними; після ін’єкції BoNT-A не спостерігалось значних побічних ефектів або лабораторних відхилень [69].
Другий огляд оцінював серотип B BoNT та включав 308 пацієнтів, яких спостерігали протягом 16 тижнів (3 багатоцентрові дослідження, проведені в США). Усі пацієнти до включення в це дослідження раніше отримували ін'єкції BoNT-A. Одноразове введення BoNT-B цим пацієнтам покращило симптоми цервікальної дистонії [70]; подібний висновок був висловлений в іншому огляді, який оцінював ці 3 дослідження [71].
Третій огляд порівнював ін’єкцію з BoNT-A проти. BoNT-B, але попередніх результатів цього дослідження немає [72], тому немає доказів клінічної ефективності та порівняння безпеки двох серотипів.
В останньому огляді було розглянуто рандомізоване дослідження, в якому порівнювали BoNT-A та тригексифенідил у 66 пацієнтів із дистонією шийки матки, та підкреслювалось перевагу BoNT-A [73].
Щоб підкреслити ефективність BoNT-A для лікування блефароспазму, було розпочато огляд Кокрана, але автори не знайшли контрольованих якістю рандомізованих досліджень, щоб продемонструвати ефективність використання BoNT-A у цих пацієнтів [74]. Огляд 55 відкритих досліджень у 4340 пацієнтів у 28 країнах повідомив про рівень успіху ботулотоксину серотипу А у лікуванні блефароспазму приблизно 90% [75].
У випадку дистонії гортані, огляд Кокрана рандомізованого дослідження не міг зробити висновок про ефективність лікування BoNT у цих пацієнтів для всіх підтипів спазматичної дисфонії [76].
Нещодавній мета-аналіз [77] проаналізував ефективність BoNT-A у пацієнтів із судом письменника та включив три дослідження III класу, які продемонстрували ефективність ін'єкції ботулотоксину.
У рандомізованому дослідженні класу II було порівняно витрати та ефективність введення ботулотоксину в будинки пацієнтів медсестрами, спеціально навченими для цієї мети, порівняно із звичайним введенням медичним персоналом у спеціальній клініці. У пацієнтів, які брали участь у дослідженні, були різні форми дистонії: спазматичний тортиколіс, блефароспазм, сегментарна дистонія, гемідистонія або генералізована дистонія. Дослідження показало, що введення ботулотоксину в будинки пацієнтів спеціально навченими медсестрами було настільки ж ефективним і безпечним, як і введення через стандартну лікарняну службу; Крім того, пацієнти віддали перевагу такому режиму ін’єкції. Хоча витрати на Національну систему охорони здоров’я були вищими для групи, яка робила домашні ін’єкції, загальні витрати були нижчими, ніж при класичному внутрішньолікарняному режимі. [78].
Рекомендації та вказівки належної медичної практики
Ботулотоксин серотипу А (або серотипу В, якщо пацієнт стійкий до сеотилу А) є першою лінією лікування черепної дистонії (за винятком оро-нижньощелепної дистонії) та шийної дистонії [74,75] (рівень А).
Через збільшену кількість пацієнтів, які потребують частого введення ботулотоксину, тягар ін’єкцій може бути переданий медсестрам, спеціально навченим для цього лікування, за винятком складних випадків, коли для ін’єкцій потрібні електроміографічні вказівки [78] (рівень В).
BoNT-α може бути лікуванням у пацієнтів із спазмом письменника [77] (рівень С).