Приз дослідження великого живота, цукру та хворого серця сприяє роботі на великих теренах
Нагорода за дослідження підтримує роботу над основними поширеними захворюваннями
Цифри здаються настільки протверезними, що і лякають: Майже 50 мільйонів німців носять із собою занадто багато бекону; добрі 15 мільйонів страждають ожирінням. Однак люди, котрі товстіють, частіше хворіють на цукровий діабет. Люди з діабетом частіше мають проблеми з серцем. Явища причинно пов’язані. Але як? Пояснення цього на сьогодні є одним із найбільш хвилюючих питань медико-біологічної науки.
Чотири проекти, присвячені взаємозв'язку між загальними захворюваннями, визнані Фондом терапевтичних досліджень Novartis з метою подальшого сприяння дослідженню принципів розвитку та способів профілактики діабету та серцевих захворювань. Були відзначені робочі групи з Німецького центру дослідження раку в Гейдельберзі та університетів Кельна, Геттінгена та Ульма.
Широко поширене захворювання цукру
Діабет загрожує життю та добробуту семи мільйонів людей. А близько 50 мільйонів громадян Німеччини виявляють патологічні зміни (артеріосклероз) на внутрішніх стінках вен, які часто призводять до інфарктів та інсультів.
У центрі трикутника надмірна вага, діабет 2 типу та артеріоклероз - це два процеси. З одного боку є "інсулінорезистентність". З фізіологічної точки зору діабет 2 типу заснований на порушенні метаболізму гормону підшлункової залози інсуліну. За його командою, м’язові та печінкові клітини, зокрема, забирають цукор із крові. При діабеті 2 типу виробництво інсуліну лише поступово висихає.
Отже, команда все ще існує роками, але клітини м’язів і печінки більше не отримують її належним чином. Молекулярні антени (рецептори інсуліну) на їх поверхні, які вловлюють сигнал гормону і передають його всередину, стають дедалі чутливішими. Водночас їх кількість неухильно зменшується.
Запалення як повзучий пусковий механізм
З іншого боку, артеріосклероз, запальний процес, є складовою поширеного захворювання. Тому що нарости у венах ростуть в результаті постійно прогресуючого запалення. Зазвичай, починаючи з дитинства, фагоцити, макрофаги прилипають до внутрішніх стінок судин. Клітини злипаються, змінюються, зберігають купи шкідливого холестерину.
Зростає запальний осад («наліт»), клітини якого постійно виробляють нові запальні речовини-сигнали. Якщо тонкий захисний шар між нальотом і внутрішньою частиною судин розбивається, катастрофа бере свій шлях. Наліт розпушується і може блокувати тонку до пластинки коронарну артерію під час тромбозу. Результат: інфаркт.
Лептін як поганий хлопець?
Катрін Шефер і Ставрос Константинідес з кафедри кардіології та пневмології Геттінгенського університету проливають світло на вплив гормону лептину на запалення у внутрішній стінці судин. Лептин - одна з тих запальних речовин, що сигналізують про утворення жирових клітин. Застосовується наступне: чим більше жиру, тим більше лептину в крові. І це небезпечно. Тому що, мабуть, "лептин, як зв'язок між ожирінням та артеріосклерозом, гальмує природні процеси відновлення у внутрішній судинній стінці", - каже Катрін Шефер.
Теза вчених, яку слід обґрунтувати зараз: якщо лептин зв’язується з цим рецептором, це спрацьовує цілий ланцюг сигналів, які в першу чергу зазвичай активують ремонтний блок. Однак люди з ожирінням виділяють стільки лептину, що рецептори стають тьмяними. І тому власна рятувальна сила організму проти атеросклерозу паралізована. Довгострокова мета: модулювати стовбурові клітини крові, щоб вони могли втрутитися знову.
На слід інсулінорезистентності
Натомість Стефан Герциг із відділу контролю молекулярного метаболізму німецького Центру досліджень раку в Гейдельберзі дотримується початкових вказівок на те, що не тільки м’язові та печінкові клітини можуть стати стійкими до інсуліну. "Зовсім нова місцевість", - пояснює лауреат премії фонду. Однак саме ті фагоцити, які настільки смертельні при артеріосклерозі, здається, несуть рецептори інсуліну, які можуть притупитися. Згідно з висновками Герцига, стійкі до інсуліну клітини печінки та м’язів утворюють надлишок молекули, яка називається RIP140.
Ця речовина включає або вимикає цілі батареї генів, які беруть участь у метаболізмі цукру. Насправді Герциг зараз також виявив активні молекули RIP140 у фагоцитах: «Ми вважаємо, що RIP140 контролює фатальне поглинання холестерину та вивільнення сигнальних речовин». Нові дослідження повинні показати, чи правильне це припущення. У той же час важливо описати найважливіші молекулярні деталі. Оскільки довгострокова мета зрозуміла: знешкодити RIP 140 новими препаратами - і тим самим приборкати агресивні фагоцити.
Зв'язок між ожирінням та інсулінорезистентністю
Йенс Клаус Брюнінг з Інституту генетики Кельнського університету досліджує молекулярні основи майже залізного правила: майже всі ожирілі люди в якийсь момент стають резистентними до інсуліну. "Запальні сигнальні речовини в жировій тканині людей із надмірною вагою, - каже вчений, - відіграють вирішальну роль у цьому розладі". Зараз вважається певним, що TNF-альфа, наприклад, є однією з причин інсулінорезистентності.
Ряд вказівок на культурі клітин та експериментах на тваринах показав: У сенсі справжнього руйнівного пожежі сигнал запалення впливає на сигнальний каскад, який рецептор інсуліну зазвичай "спрацьовує". "Тому команда інсуліну неефективна - і цукор залишається в крові", - говорить Брюнінг. Чи вимикає речовина-посланник інтерлейкін-6 (Іл-6) також команду інсуліну таким же фатальним чином, його команда хоче з'ясувати за допомогою нокаутованих мишей, які не в змозі створити функціональний сайт зв'язування для молекули ІЛ-6 у своїх клітинах м'язів та печінки.
Клітинний шар приваблює фагоцити
Томас Вірт з відділу фізіологічної хімії та Вальтер Кнохель з відділу біохімії Ульмського університету стежать за внутрішнім клітинним шаром внутрішньої стінки судин. При артеріосклерозі клітини цього ендотелію буквально залучають фагоцити - звичайно, через запальні процеси. "Зокрема, білок NF-KappaB регулює та сприяє запальній реакції в ендотеліальних клітинах", - пояснює переможець. NF-KappaB утворюється більшою мірою у випадку високого рівня холестерину або діабету 2 типу. У свою чергу, ця молекула функціонально тісно пов'язана з двома іншими сигнальними шляхами, що походять від генного перемикача FOXO3 та речовини-мессенджера TGFBeta1.
«Обидва шляхи передачі сигналів, - говорить Вірт, - працюють разом і спочатку пригнічують артеріосклеротичне запалення». Однак, NF-KappaB, очевидно, бере перевагу і блокує захисний механізм. В ході досліджень на тваринах робоча група Ульма зараз хоче з’ясувати, чи насправді штам мишей, схильний до артеріоклерозу, залишається здоровим, якщо FOXO3 ефективно захищений від NF-KappaB. Якщо це виявляється так, механізм інактивації повинен бути розшифрований, щоб цілеспрямовано зупинити процес за допомогою інноваційних препаратів - так, щоб бляшки очищалися від судинної стінки.