Прямі пероральні антикоагулянти (ACOD) - щоденна практика - огляд

резюме

Вступ

В останні роки прямі пероральні антикоагулянти (ACOD) поступово впроваджуються в повсякденну практику і є єдиними антикоагулянтами, альтернативними вітаміну К (VKA), які можна застосовувати перорально. На відміну від AVK, ACOD є прямими та специфічними інгібіторами одного фактора згортання. Клінічні випробування III фази проводились у зонах профілактики венозних тромбоемболічних захворювань (ВТЕ) при великих ортопедичних операціях, при лікуванні ВТЕ, вторинній профілактиці рецидивів ВТЕ та профілактиці подій ВТЕ. AF). Загалом, ці дослідження показали, що ACOD є принаймні такими ж ефективними, як стандартне лікування, з подібним або навіть більшим профілем безпеки з точки зору ризику кровотечі.

Визнані показання

ACOD вивчали в різних клінічних умовах: профілактика ВТЕ у пацієнтів, госпіталізованих з гострим медичним станом 1,2 або після важкої ортопедичної операції, 3–15 лікування гострого ВТЕ, 16–20 профілактика рецидивів. ВТЕ, 17,21,22 профілактика артеріальних тромбоемболічних подій при ФП, 23–26 та при гострих коронарних синдромах (ГКС) у поєднанні з антитромбоцитарними засобами (АПК). 27,28 Дослідження фази III щодо профілактики ВТЕ у госпіталізованих медичних хворих та при ГКС були невтішними через надмірно високий рівень ускладнень кровотечі. Тому ACOD не були затверджені за цими показаннями. У Швейцарії молекули та показання, затверджені SwissMedic, у хронологічному порядку:

Ривароксабан та апіксабан для профілактики ВТЕ при великій ортопедичній хірургії.

Ривароксабан, дабігатран, апіксабан та едоксабан для лікування ВТЕ.

Ривароксабан, дабігатран, апіксабан та едоксабан для вторинної профілактики рецидивів ВТЕ.

Дабігатран, ривароксабан, апіксабан та едоксабан при ФП без пошкодження клапана.

Основні фармакокінетичні властивості

ACOD є прямими та специфічними інгібіторами одного фактора згортання, двома основними мішенями є фактор IIa та фактор Xa. Вже опубліковано численні оглядові статті з докладними описами фармакокінетичних особливостей кожного АКОД. 29–31 У цій статті ми, таким чином, зупинимось лише на фармакологічних властивостях, які мають найбільше клінічне значення і мають безпосередній вплив на призначення цих препаратів (таблиця 1).

Певні фармакокінетичні властивості є загальними для всіх ACOD. По-перше, всі вони швидко починають діяти після прийому всередину, причому пікові рівні в плазмі досягаються протягом 2-4 годин. По-друге, усі вони мають короткий період напіввиведення, приблизно від 8 до 12 годин. По-третє, на відміну від АВК, вони не піддаються взаємодії з їжею. Однак деякі слід приймати під час їжі для поліпшення всмоктування (див. Нижче). По-четверте, лікарські взаємодії в цілому є менш клінічно значущими, ніж з VKA, хоча це повідомлення має бути більш точним у деяких ситуаціях. Основні речі, про які слід пам’ятати щодо взаємодії, будуть розглянуті у спеціальному розділі нижче.

Деякі важливі фармакокінетичні властивості відрізняються між АКОД. Перш за все, біодоступність значно варіюється. Дабігатран - це гідрофільна молекула, яка не може всмоктуватися з травного тракту. Тому його вводять у вигляді проліки, дабігатрану ексилату, який має пероральну біодоступність 31–33. Хоча деяких авторів цікавить лише ниркова елімінація активної форми препарату, інші повідомляють дані щодо загальної елімінації нирок, включаючи активні та неактивні метаболіти . Крім того, дебати все ще продовжуються щодо наступного питання: чи слід враховувати відсоток ниркової елімінації введеного наркотику або поглиненого активного препарату? ?

Знову ж таки, для спрощення прагматичного повідомлення ми вирішили навести приблизні показники відсотка елімінації з нирок: понад 80% для дабігатрану, ≤ 60% для ксабанів. Нам представляється важливим підкреслити просте фундаментальне повідомлення: дабігатран переважно виводиться нирками, що не стосується ксабанів. Для цілей цієї статті поглиблене обговорення більш тонких розбіжностей (і суперечок думок) щодо відсотка ниркової елімінації різних ксабанів видалося марним (таблиця 1).

Введення акоду: дозування

Дози, запропоновані в таблиця 2 всі вони суворо узгоджуються з дозами, вивченими у дослідженнях фази III, винятком є ​​лише зменшена доза дабігатрану (2 х 110 мг на добу) при лікуванні та вторинній профілактиці ВТЕ у пацієнтів з помірним ІР. Ми вирішили запропонувати це дозування, щоб відповідати дозуванням, рекомендованим у Швейцарському компендіумі ліків для пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі. Зверніть увагу, що ця рекомендація ґрунтується виключно на фармакокінетичних дослідженнях. 34

Показання до CEUS у судинній медицині згідно з EFSUMB 2012 3

Рекомендації щодо прийому та повторного лікування авк, гепарином та фондапаринуксом

Якщо пропущена доза ACOD, призначена один раз на день, пропущену дозу можна приймати в той же день, а потім продовжувати лікування, як зазвичай, наступного ранку. Пропущену дозу не слід приймати наступного дня (уникайте подвійної дози). Для ACOD, призначених 2 рази на день, пропущену дозу можна приймати за 6 годин до наступної запланованої дози.

Перехід з низькомолекулярного гепарину (НМГ) на ACOD (або навпаки) є відносно простим, оскільки два антикоагулянти мають подібний фармакокінетичний профіль. Першу дозу ACOD слід вводити, коли нормально очікується НМГ, і навпаки. Та ж схема реле застосовується і для фондапаринуксу. Для нефракціонованого гепарину (UFH) слід вводити ACOD, коли інфузію UFH припиняють. Щоб перейти з ACOD на FNH, парентеральний антикоагулянт слід починати, коли призначена доза ACOD. Слід зазначити, що у випадку РІ може знадобитися тривала затримка між останньою дозою ACOD та початком FNH. Крім того, на аналіз активності анти-Ха, що проводиться для моніторингу лікування НФГ, може впливати залишкова анти-Ха активність ксабанів (ривароксабану, апіксабану або едоксабану) протягом принаймні 24-36 годин після останньої дози. Від ACOD.

При переході з VKA на ACOD можна прийняти першу дозу ACOD, як тільки INR дорівнює ≤ 2,0, як правило, через 24–72 години після зупинки VKA, залежно від періоду напіввиведення AVK. У певних ситуаціях, коли тромботичний ризик високий (нещодавня тромбоемболічна подія), а геморагічний ризик низький, можна вважати, що слід давати першу дозу ACOD, коли INR дорівнює 34 Перехід з ACOD на VKA є більш проблематичним, оскільки ACOD можуть впливати результат INR. Тому ми пропонуємо на кілька днів перейти на НМГ або фондапарінукс при зупинці ACOD і запуску AVK після цього. Якщо немає історії тромбоемболічної події (наприклад, при ФП), АВК можна починати негайно після припинення АКОД, не передаючи НМГ або фондапарінукс.

Межі зайнятості

ACOD не були випробувані під час вагітності та лактації та у педіатричних пацієнтів. Тому їх призначення протипоказано цим групам населення. Наявність "хвороби печінки" також було критерієм виключення в дослідженнях фази III, причому визначення в різних дослідженнях різнилися. Ми рекомендуємо не призначати ACOD пацієнтам із цирозом печінки В і С по Child-Pugh та \ або з патологічними тестами печінки (трансамінази ≥ 2 х верхня межа норми) та \ або вторинною коагулопатією до ураження печінки.

ACOD протипоказані пацієнтам із важкою ІР, оскільки в переважній більшості досліджень фази III межа кліренсу креатиніну, заснована на оцінці за формулою Коккрофта-Голта (ClCr CG) 130 кг), була дуже мало представлена ​​в клінічних дослідженнях, які саме тому антикоагуляція з АВК видається більш розсудливою.

Побічні ефекти

Невід'ємним "побічним ефектом" будь-якого препарату для розрідження крові є підвищена схильність до кровотеч. Порівняно з VKA, ACOD має профіль безпеки, щонайменше еквівалентний, якщо не вищий, з точки зору геморагічного ризику та з точки зору стану пацієнтами у разі геморагічного ускладнення. 39 Ризик внутрішньочерепних крововиливів, що є одним із найстрашніших ускладнень кровотечі будь-якої антикоагулянтної терапії, постійно виявляється меншим при ACOD, ніж при VKA. Зверніть увагу, що ACODs, як правило, пов'язані зі скромним, але значним збільшенням ризику шлунково-кишкової кровотечі 40 та аномальної маткової кровотечі. 41 VKA, отже, іноді може бути кращим у пацієнтів з виразковою хворобою шлунка та менометроррагією.

Повідомляються про загальні побічні ефекти для всіх АКОД (нудота, гіперчутливість тощо). Не всі потенційні побічні ефекти, перелічені в Збірнику, будуть докладно описані тут, оскільки обговорення побічних ефектів, більш характерних для ACOD, здається більш корисним для цілей цієї статті. Дабігатран асоціюється зі значним рівнем диспепсії (приблизно 10% пацієнтів) та болями в животі (1–10% пацієнтів), що пов’язано з його лікарською формою. Ксабани пов’язані з більш високим рівнем висипу та свербіння (1–10%) та збільшенням рівня трансаміназ (0,1–1%). Однак збільшення трансаміназ залишається рідшим, ніж при звичайному лікуванні (еноксапарин та варфарин або лише варфарин) у клінічних випробуваннях. Повідомлялося про випадки гострої печінкової недостатності для всіх АКОД, але у більшості пацієнтів були супутні ліки або захворювання, що обмежували ступінь визначеності відповідальності. 42

Клінічно значущі взаємодії

Однією з головних переваг ACOD перед VKA є зменшення клінічно значущих лікарських взаємодій. Однак зменшення клінічно значущих взаємодій не означає відсутність усіх взаємодій.

Чи існують, отже, препарати, супутні рецепти яких слід приймати АКОД? Беручи до уваги вищезазначені метаболічні шляхи, саме сильні інгібітори та індуктори CYP3A4 та \ або P-gp представляють препарати з потенційною взаємодією з ACOD. Зверніть увагу, що багато препаратів, що впливають на CYP3A4, також впливають на P-gp. Слабкі або помірні інгібітори/індуктори CYP3A4 теоретично можуть впливати на концентрацію деяких ACOD у плазмі крові, але через широке терапевтичне вікно ACODs ізольовані взаємодії цього типу не видаються клінічно значущими.

На практиці комбінація дабігатрану з певними інгібіторами або індукторами P-gp (хінідин, кетоконазол тощо) протипоказана, а також слід уникати комбінації з іншими препаратами, що мають значний вплив на функцію P-gp (таблиця 3). Крім того, через необхідність кислого середовища для всмоктування дабігатрану, інгібітори протонної помпи слід позбавити від прийому дабігатрану.

---