Прогресування та регресія фіброзу печінки - Swiss Medical Journal

резюме

Хронічні захворювання печінки в більш-менш тривалій перспективі призводять до утворення фіброзу, кінцевою стадією якого є цироз, ускладнений печінково-клітинною недостатністю. Недавні дослідження дозволили виділити прогностичні фактори прогресування фіброзу при хронічному гепатиті С: вік> 40 років на момент зараження, чоловіки, споживання більше 50 г алкоголю на добу, імунодепресія та стеатоз; при алкогольних захворюваннях печінки: вік, ІМТ, діабет, жіноча стать та оцінка Перлза; в NASH: вік, ІМТ та діабет. Регрес фіброзу та навіть цирозу на ранній стадії був описаний під час викорінення збудника гепатопатії та особливо при хронічному ВГС під час тривалої відповіді на лікування ІФН, пов'язаний чи ні з рибавірином. Певні методи лікування також мали б антифібротичну дію незалежно від будь-якої противірусної дії. Можливість дії на фіброз печінки відкриває цікаві терапевтичні перспективи, які все ще повинні бути підтверджені масштабними клінічними дослідженнями.

Вступ

Хронічна хвороба печінки, спричиняючи тривалі клітинні пошкодження та запалення, призводить до прогресуючого фіброзу, який на стадії цирозу вважається незворотним процесом, що призводить до печінково-клітинної недостатності та портальної гіпертензії. Тому стабілізація фіброзу на ранній стадії, або в ідеалі його регресія, коли він великий, повинна бути метою будь-якого лікування хронічного захворювання печінки.

Дослідження, проведені в останні роки, призвели до кращого розуміння предикторів прогресування фіброзу. Крім того, кілька публікацій, як правило, демонструють, що регресія фіброзу навіть на запущеній стадії можлива або після ерадикації збудника (вірусної, токсичної, метаболічної, аутоімунної, механічної.), Або під впливом антифібротичного лікування.

Прогресування фіброзу

При алкогольних захворюваннях печінки фіброз корелює з віком, ІМТ, жіночою статтю, цукром у крові та оцінкою Перлза (таблиця 1). 9 Ці різні фактори, мабуть, відіграють синергетичну роль у фіброгенезі. Ожиріння, як і резистентність до інсуліну, сприяє підвищенню рівня вільних жирних кислот, потенційно цитотоксичних, а також продуктів перекисного окислення ліпідів, що сприяють активації зірчастих клітин. Перевантаження залізом спричинює окисні явища, які також є фіброгенними.

При безалкогольному стеатогепатиті (NASH) вік, ожиріння та діабет є предикторами розвитку фіброзу (табл. 1). 10 Насичення трансферину корелює з тяжкістю фіброзу, але лише при одномірному аналізі.

фіброзу

Регресія фіброзу

Фіброз печінки, навіть великий, за певних обставин, можливо, регресує. На тваринній моделі фіброзу печінки, спричиненого внутрішньочеревною ін’єкцією CCl4, спонтанний регрес фіброзу спостерігається при припиненні ін’єкцій. Аналіз мРНК печінки на різних стадіях зникнення фіброзу демонструє швидке зниження експресії інгібіторів колагенази TIMP 1 і 2 без змін експресії колагенази, що призводить до збільшення загальної активності колагенази. 11 Цей ефект може бути результатом:

А. Апоптоз зірчастих клітин, відповідальних як за утворення матриксу, так і запобігання його деградації експресією TIMP. 12

B. Збільшення інтерлейкіну 10 (IL-10), протизапального цитокіну, що продукується зірчастими клітинами під час їх активації 13 у негативному зворотному зв'язку. У щурів IL-10 інгібує транскрипцію альфа-1 колагену та збільшує експресію колагенази. У цій тваринній моделі експресія IL-10 зникає з розвиненим ступенем фіброзу, що свідчить про те, що еволюція до цирозу пов’язана з дефектом експресії цього інтерлейкіну. 14

Клінічно різні спостереження, як правило, демонструють стабілізацію або навіть регресію фіброзу навіть на пізніх стадіях після ерадикації агента, відповідального за хронічне запалення або гепатоцелюлярний некроз. Це має місце при хворобі Вільсона після лікування D-пеніциламіном, при гемохроматозі після кровопускання, при аутоімунному гепатиті та первинному біліарному цирозі після імуносупресії, при шистосомозі після лікування проти гельмінтів та при гепатиті В на ламівудині. Зовсім недавно регрес фіброзу та навіть зникнення цирозу були описані у пацієнтів із вторинним біліарним цирозом після усунення біліарної перешкоди. 15

Нещодавно опубліковані клінічні дослідження зосереджуються на регресії вірусного цирозу С після лікування. Регресія фіброзу спостерігається після лікування хронічного гепатиту С стандартним або пегільованим інтерфероном А (ІФН-а), окремо або в комбінації з рибавірином. Цей сприятливий розвиток більш помітний у тривалих респондентів (які визначаються відсутністю вірусної СРНК у сироватці крові через шість місяців після закінчення лікування), незалежно від використовуваного режиму, і тим важливіше, що лікування триває (48 тижнів проти 24 тижнів ) та значний фіброз (> F1) на початку лікування (табл. 2). 16.17

Підгрупа з 153 хворих на цироз печінки, які отримували пегільований ІФН-а самостійно або в комбінації з рибавірином протягом 48 тижнів, мали регресію фіброзу від стадії F4 до стадії менше або дорівнювала F3 у 49% випадків (стадія регресії у 23 пацієнтів, 2 у 26, 3 з 23 і 4 з 3) (таблиця 3). 17 Регресія цирозу не продемонстрована при стандартному лікуванні ІФН-а. Хворі на цироз, що страждають на регресію фіброзу, відповідали у 33% випадків і молодші, ніж пацієнти без регресії фіброзу. Це може означати, що цироз є оборотним лише на ранній стадії, перш ніж розвиватимуться передові архітектурні зміни.

Ці результати слід інтерпретувати з обережністю: фіброз розподіляється не рівномірно, і все ще може існувати зміщення вибірки. Однак вони повинні заохочувати лікаря розпочати раннє лікування ВГС комбінацією пегільованого ІФН-α та рибавірину. Тривалість лікування варіюється залежно від генотипу. 18 Слід зазначити, що ІФН-а протипоказаний пацієнтам з печінково-клітинною недостатністю або вираженою тромбоцитопенією.

Антифібротична дія IFN-a, безсумнівно, є частково вторинною щодо зменшення запалення, але той факт, що 17% тих, хто не відповів, демонструє регресію фіброзу, свідчить про прямий інгібуючий ефект фіброгенезу. Широкомасштабні дослідження, що проводяться в даний час, спрямовані на підтвердження та кращу кількісну оцінку цього антифібротичного ефекту IFN-a. 19

В одному рандомізованому контрольованому дослідженні порівнювали продовження ІФН-а у вигляді монотерапії (3 мійо 3 рази на тиждень) протягом двох років з його остаточним припиненням у 53 пацієнтів, які не реагували на попереднє лікування комбінуванням ІФН-а та рибавірину протягом шести місяців (табл. 4). Усі включені пацієнти мали РНК ВГС позитивними, але при біопсії представили гістологічну відповідь на попереднє лікування IFN-α та рибавірином (зменшення запалення на 50% за шкалою Кноделла). Відміна ІФН-а пов'язана зі збільшенням балів за Кнодельлом та запаленням відповідно у 30% та 35% випадків, тоді як лікування протягом 30 місяців призводить до значного поліпшення балу та запалення Кноделла (80% та 85% випадків відповідно ). Здається, існує тенденція до регресії фіброзу при IFN-a, але відмінності між цими двома групами не є статистично значущими. Крім того, цей аналіз не стосується пацієнтів, які не реагували на лікування, які не виявили гістологічного покращення при початковому лікуванні ІФН-а та рибавірином.

Ці елементи заслуговують на більш широку перевірку, оскільки вони могли б виправдати у пацієнтів з великим фіброзом тривале лікування ІФН-а як монотерапії або в поєднанні з рибавірином, незалежно від вірусологічної відповіді. Однак поки що немає достатньо вагомих аргументів, щоб виправдати таке ставлення.

Деякі речовини (силімарин, шо-сайко-то, галофугінон), що інгібують проліферацію зірчастих клітин і синтез колагену, були випробувані на щурах 21, але їх клінічне застосування ніколи не застосовувалось, за винятком силімарину, який в даний час тестується. мультицентрова порівняно з ІФН-а та плацебо у пацієнтів із ВГС, які не реагували на лікування ІФН-а та рибавірином. 22

IL-10 - це протизапальний цитокін, який у щурів проявляє антифібротичну активність. 14 Пілотне дослідження, що включало введення протягом трьох місяців IL-10 до 22 пацієнтам із хронічним ВГС, не реагуючим на IFN-a, показало зменшення запалення та фіброзу відповідно на 19 та 14 d 'між ними. 23 Цей ефект не залежить від будь-якої противірусної дії. Важко зрозуміти, чи зменшення фіброзу зумовлене протизапальною дією чи прямим впливом на позаклітинний матрикс, і залишається встановити, чи підтверджена ефективність такого лікування в довгостроковій перспективі.

Нарешті, слід зазначити, на мишачій моделі, антифібротичну дію (зменшення позаклітинного матриксу та активацію зірчастих клітин) тіазолідиндіонів (TZD), пероральних антидіабетиків, які зазвичай використовуються в клініці. 24 TZD активують гама-PPARs в ядрі зірчастої клітини, зменшені під час фіброзу, дія яких пригнічує синтез колагену та фібронектину. Оскільки ця молекула використовується клінічно як протидіабетичний засіб та при певних запальних патологіях, було б найцікавішим перевірити її антифібротичну дію на людину.

Висновок

Хронічні гепатопатії в більш-менш тривалій перспективі призводять до утворення фіброзу, кінцевою стадією якого є цироз, ускладнений портальною гіпертензією та гепатоцелюлярною недостатністю. Ускладнення, властиві цій патології, часто ставлять під загрозу життєвий прогноз, і тому надзвичайно важливо затримати прогресування фіброзу. Дослідження, проведені в останні роки, виділили провісники прогресування фіброзу. Хоча вони різняться залежно від типу печінкової хвороби, загальним наслідком є ​​посилення окисного стресу, що призводить до активації зірчастих клітин у міофібробласти, що продукують колаген. У клініці правильне ведення хронічних захворювань печінки має бути спрямоване на виправлення посилюючих кофакторів. Необхідність утримання від алкоголю, особливо при ВГС та гемохроматозі, не може бути підкреслено достатньою. Цукровий діабет та надмірна вага, особливо якщо це тип тулуба, пов'язані з прогресуванням фіброзу при НАСГ та алкогольних захворюваннях, тому їх слід виправити.

Регрес фіброзу - це нова концепція, яка революціонізує отримані ідеї. Фіброз - це не статичний стан, а динамічний результат дисбалансу між продукцією та деградацією позаклітинного матриксу. У кількох публікаціях, що стосуються кількох випадків або більшої кількості, доводиться, що після ерадикації збудника або під час лікування, здатного контролювати активацію зірчастих клітин, спостерігається, гістологічно, стабілізація, але також, в меншій мірі, регрес фіброзу. Цей ефект описаний при хронічному ВГС під час стійкої відповіді на лікування пегільованим ІФН-α, незалежно від того, пов’язаний він із рибавірином чи ні. Певні методи лікування також мали б антифібротичну дію незалежно від противірусної дії. Це випадок з IFN-a та іншими речовинами, такими як IL-10, силімарин та TZD, антифібротичний ефект яких ще має бути підтверджений у клініці.

Результати цих досліджень, хоча і надихають, слід розглядати з обережністю, оскільки завжди існує ризик упередженого відбору зразків біопсії. Крім того, слід зазначити, що в більшості публікацій немає точного визначення цирозу та його тяжкості. Цироз, що супроводжується серйозними архітектурними змінами та печінково-клітинною недостатністю, мабуть, вже не оборотний. Однак можливість дії на фіброз печінки відкриває цікаві перспективи і повинна спонукати нас до ефективного та раннього лікування будь-якої причини хронічних захворювань печінки. W