Протизапальні препарати

Термін запальний відноситься до властивості речовини або лікування зменшувати запалення. Протизапальні засоби становлять близько половини знеболюючих засобів, полегшуючи біль, зменшуючи запалення, зворотно до опіоїдів, які впливають на центральну нервову систему. (2)

Більшість НПЗЗ

Протизапальні препарати вони походять від випадкових відкриттів деяких рослин, екстракти яких застосовувались для полегшення болю, лихоманки та запалення. Відкриття саліцилатів у 19 столітті дозволило штучно синтезувати ацетилсаліцилову кислоту або аспірин. Подібним чином нові хімічні відкриття 19-20 століть призвели до розробки нестероїдних протизапальних препаратів. Ці препарати були виявлені в основному емпірично після відстеження їх протизапальної, знеболюючої та жарознижуючої дії на лабораторних тварин. (1)

Протизапальні препарати поділяються на дві широкі категорії залежно від способу їх дії: нестероїден і стероїден. Багато стероїди, особливо глюкокортикоїди, зменшують запалення або набряк, зв'язуючись з глюкокортикоїдними рецепторами. Ці препарати відомі як кортикостероїди.

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ) полегшує біль, протидіючи ферменту циклооксигеназі (ЦОГ). Фермент ЦОГ синтезує простагландини, що призводить до запалення. НПЗЗ запобігають утворенню простагландинів, зменшуючи або усуваючи біль.

Деякі типові приклади НПЗЗ: аспірин, ібупрофен та напроксен. Специфічні інгібітори ЦОГ, хоча і мають подібний спосіб дії, не класифікуються з класичними НПЗЗ. (1) (5)

З іншого боку, існують знеболюючі засоби, які зазвичай асоціюються з протизапальними агентами, але не мають таких ефектів. Прикладом є парацетамол, який зменшує біль та запалення, пригнічуючи ферменти ЦОГ.

Імуноселективні протизапальні похідні (ImAIS) є класом пептидів з протизапальними властивостями. Вони є новим класом протизапальних засобів і не пов’язані зі стероїдними гормонами або НПЗЗ. Вони були виявлені дослідниками, оцінивши біологічні властивості підщелепної залози та слини.

Ці препарати використовуються для лікування болю та зменшення запалення. Деякі нестероїдні протизапальні препарати також використовуються для зниження температури. (8) (3)

кортикостероїди

кортикостероїди є класом хімічних речовин, які включають стероїдні гормони, що виробляються природним шляхом корою надниркових залоз, та аналоги цих гормонів, синтезовані в лабораторії. Кортикостероїди беруть участь у різних фізіологічних процесах, включаючи: реакцію на стрес, імунну відповідь, регуляцію запалення, метаболізм вуглеводів, катаболізм білка, баланс електролітів у сироватці крові та поведінку людини. (4)

Класифікація за хімічною структурою

Загалом кортикостероїди об’єднані у чотири класи за своєю хімічною структурою. Алергічні реакції у одного члена класу свідчать про непереносимість у всіх членів цього класу.


Група А (гідрокортизон)

  • - гідрокортизон, гідрокортизон ацетат, кортизон ацетат
  • - тиксокортол півалат, преднізолон, метилпреднізолон, преднізон.

Це глюкокортикостероїди з короткою та середньою тривалістю дії.


Група В (ацетоніди)

  • - триамцинолон ацетонід, триамцинолоновий спирт, мометазон
  • - амцинонід, будесонід, дезонід
  • - флуоцинонід, флуоцинонід ацетонід, гальцинонід.

Група С (тип бетаметазону)
  • - бетаметазон, бетаметазон фосфат натрію
  • - дексаметазон, дексаметазон фосфат натрію, флуокортолон.

Група D (галогеновані ефіри)
  • - гідрокортизон 17 валерат, галометазон, алклометазон дипропіонат
  • - бетаметазон валерат, бетаметазон дипропіонат, преднікарбат
  • - клобетазон 17 бутират, клобетазол 17 пропіонат, флуокортолон капроат,
  • - флуокортолон півалат, флупредніден ацетат. (3)

Класифікація за способом введення

Їх використовують у місцевих нанесеннях на шкіру, очі та слизові оболонки. Вони поділяються на класи потенції з I по IV.


Внутрішньосуглобові стероїди

Ін’єкційні форми для внутрішньосуглобового введення.


Інгаляційні стероїди

Застосовувати для лікування слизової носа, пазух носа, бронхів та легенів.

Пероральне введення, таке як преднізон та преднізолон.

Доступний для ін’єкцій внутрішньовенним та парентеральним шляхом. (3) (4)

Механізм дії

Кортикостероїди мають важливу протизапальну та імунодепресивну дію при природних імунних реакціях. Вони беруть участь у мобілізації субстратів для глюконеогенезу та підтримці нормального рівня цукру в крові. Ці ефекти опосередковуються зв'язуванням з глюкокортикоїдним рецептором, внутрішньоядерним білком, що діє як фактор транскрипції ядер, що регулює експресію декількох генів.
Протизапальна дія включає інгібуючий білок фосфоліпази А2, який контролює вивільнення медіаторів запалення (простагландини та лейкотрієни), пригнічуючи вивільнення арахідонової кислоти. (3) (5)

Кортикостероїди також зменшують запалення за рахунок:

  • - зменшення місцевого набряку, відкладення фібрину, розширення капілярів, міграція лейкоцитів та фагоцитарна активність
  • - пригнічує дегрануляцію тучних клітин, пригнічує активацію Т-лімфоцитів та вироблення цитокінів
  • - зменшити експресію ЦОГ 2 та синтез простагландинів.

фармакокінетика

Різні синтетичні кортикостероїди мають різні потенції та фармакодинамічні властивості залежно від:

  • - відносна і абсолютна спорідненість кортикостероїду до рецептора
  • - спорідненість до асоційованого ферменту
  • - здатність модулювати гени, що реагують на глюкокортикоїди.

Різні кортикостероїди також мають різні фармакокінетичні властивості, що впливають:

  • - біодоступність, період напіввиведення
  • - швидкість виведення з нирок, розчинність у воді тощо. (3)

Щоденне введення кортикостероїдів у фізіологічних концентраціях принаймні протягом двох тижнів пригнічує гіпоталамо-надниркову вісь, зменшуючи вироблення ендогенних гормонів. Відновлення може зайняти від 9 до 12 місяців.
Печінка є основним шляхом метаболізму кортикостероїдів ферментами цитохрому Р450. 25% кортикостероїдів виводиться через жовч і кал. Нирковий кліренс становить 75% для кортикостероїдів. (4)

Показання до кортикостероїдів

Синтетичні фармацевтичні засоби з кортикостероїдоподібними ефектами застосовуються у багатьох станах, починаючи від пухлин головного мозку і закінчуючи шкірними захворюваннями. Дексаметазон та його похідні є майже чистими глюкокортикоїдами, тоді як проднізон та його похідні крім глюкокортикоїдного ефекту також мають мінералокортикоїдну дію. Синтетичні глюкокортикоїди використовуються для лікування болю або запалення в суглобах, артеріїту, дерматиту, алергічних реакцій, астми, гепатиту, системного червоного вовчака, запальних захворювань кишечника, саркоїдозу та гормональних добавок при хворобі Аддісона або інших формах надниркової недостатності. Ці препарати можуть врятувати життя та мати важливі переваги. Однак їх терапевтичне введення має бути компенсовано серйозними побічними ефектами. Слід враховувати дозу, шлях введення, тривалість лікування та вибір кортикостероїдів, щоб максимізувати користь та мінімізувати побічні ефекти. (5) (1)

Побічні ефекти

Типові несприятливі ефекти глюкокортикоїдів є дозозалежними і часто передбачуваними залежно від дії глюкокортикоїдів (діабет, остеопороз, атрофія м’язів, нервово-психічні ефекти) та мінералокортикоїдних ефектів (гіпертонія, гідроелектролітичний дисбаланс).

Побічні ефекти численні:

  • - серцево-судинні: гіпертонія, застійна серцева недостатність, затримка гідросаліну
  • - центральна нервова система: психічні розлади, включаючи манію, психози, розлади сну
  • - ендокринні/метаболічні: пригнічення надниркових залоз, затримка росту у дітей, резистентність до інсуліну, діабет, порушення функції щитовидної залози, гіпокаліємія, метаболічний алкалоз
  • - шлунково-кишковий тракт: шлунковий ефект, гепатостеатоз
  • - кровотворення: лейкоцитоз та інші ефекти
  • - імунна система: збільшує ризик зараження
  • - опорно-руховий апарат: міопатія, остеопороз, аваскулярний некроз кісток
  • - офтальмологічні: катаракта, внутрішньоочна гіпертензія, глаукома
  • - імпотенція, нерегулярні цикли, маскулінізація жінок
  • - шкіра та інші: обличчя повного місяця, ожиріння тулуба, спинно-поперековий горб, вугрі, атрофія шкіри, розтяжки, гірсутизм. (3) (2)

Кортикостероїди та щеплення

Живі вакцини не слід вводити протягом 3 місяців системного або перорального лікування кортикостероїдами більше одного тижня.

Кортикостероїди під час вагітності та лактації

Кортикостероїди відрізняються за здатністю проникати через плаценту. Преднізолон інактивується на 88%, коли плацента проходить, тоді як бетаметазон і дексаметазон легко проходять. Хоча кортикостероїди можуть спричинити порушення розвитку плода у тварин, це не доведено у людей. Тривалий або повторний прийом кортикостероїдів під час вагітності збільшує ризик затримки внутрішньоутробного розвитку. Теоретичний ризик придушення надниркових залоз у новонароджених не є клінічно важливим і вирішується спонтанно після народження. (4)

Взаємодія з іншими препаратами

  • - анагонізм з гіпотензивними препаратами
  • - загострення побічних ефектів з боку шлунково-кишкового тракту
  • - антикоагулянтні ефекти
  • - антагонізм протидіабетичних препаратів
  • - загострення гіпокаліємії дигоксином, діуретиками, теофіліном та бета2-агоністами
  • - порушення імунної відповіді на вакцини.

Препарати, що посилюють дію кортикостероїдів:

  • - естрогени, оральні контрацептиви
  • - антибіотики, протигрибкові засоби.
Всі ці агенти інгібують ферменти цитохрому P450.

Препарати, що пригнічують дію кортикостероїдів:

  • - антациди, холестирамін (зменшує всмоктування кортикостероїдів)
  • - фенітоїн (пригнічує ферменти цитохрому Р450). (3) (2)

Нестероїдні протизапальні засоби (НПЗЗ)

Нестероїдні протизапальні засоби є класом препаратів з ефектом знеболюючі засоби і жарознижуючі засоби, і у більш високих дозах і протизапальну. Термін нестероїди відрізняє ці препарати від стероїдів, які також мають протизапальну дію, подібну до зниження ейкозаноїдів. Як знеболюючі засоби, НПЗЗ не є наркотичними речовинами і використовуються як альтернатива наркотикам, яка не викликає звикання. (6)

Класифікація нестероїдних протизапальних препаратів

НПЗЗ можна класифікувати за їх хімічною структурою або механізмом дії.


саліцилати

  • - аспірин, дифлунісал, сальсалат, теноксикам
  • - дроксикам, лорноксикам, ізоксикам.

Похідні пропіонової кислоти
  • - ібупрофен, дексибупрофен, напроксен
  • - фенопрофен, кетопрофен, декскетопрофен
  • - флурбіпрофен, оксапроксин, локсопрофен.

Похідні фенамінової кислоти (фенамати)
  • - мефенамінова кислота, меклофенамінова кислота
  • - флуфенамінова кислота, толфенамінова кислота.

Селективні інгібітори COX2 (коксиби)
  • - целекоксиб, рофекоксиб, вальдекоксиб
  • - парекоксиб, люміракоксиб, еторикоксиб
  • - фірококсиб, ацетамінофен.

Похідні оцтової кислоти
  • - індометацин, толметин, суліндак, етодолак
  • - кеторолак, диклофенак, набуметон.

Похідні енольної кислоти (оксиками)
  • - піроксикам
  • - мелоксикам.

Інші
  • Лікофелон діє, інгібуючи LOX (ліпоксигеназу) та COX. (8)

Класифікація за способом введення

Це найпоширеніша форма введення. Дозволяє лікування в домашніх умовах. До недоліків можна віднести уповільнене всмоктування та підвищений ризик виразкової хвороби.


НПЗЗ вводять внутрішньом’язово

Їх використовують іноді протягом коротких періодів. Вони ефективніші, ніж оральний шлях. До недоліків належать: біль, необхідність зміни місця ін’єкції та затримка всмоктування.


Внутрішньовенні ін’єкційні НПЗЗ

Вони широко застосовуються при гострих болях. Ефективний при загостреннях хронічного болю. (5) (7)

Механізм дії

Більшість НПЗЗ діють як неселективні інгібітори ЦОГ, інгібуючи як ферменти ЦОГ1, так і 2. Це пригнічення є конкурентно оборотним, на відміну від незворотної дії аспірину. ЦОГ каталізує утворення простагландинів і тромбоксану з арахідонової кислоти (отриманої з шару біфосфоліпідних клітин фосфоліпазою А2). Простагландини діють (серед інших) як молекули-месенджери при запаленні. ЦОГ 1 - це конститутивно виражений фермент, який виконує роль регуляції багатьох нормальних фізіологічних процесів. ЦОГ 2 - фермент, що виражається у запаленні, і його інгібування виробляє бажані ефекти НПЗЗ. Ацетамінофен не вважається НПЗЗ через низьку протизапальну активність. НПЗЗ також застосовуються при гострому болі при подагрі, оскільки вони пригнічують фагоцитоз кристалів уратів на додаток до пригнічення синтезу простагландинів. (6) (8)

Жарознижуюча активність

НПЗЗ мають жарознижувальну активність і можуть застосовуватися для лікування лихоманки. Лихоманка спричинена високим рівнем простагландинів Е2, які змінюють збудливість нейронів у гіпоталамусі, які контролюють терморегуляцію. Жарознижуючі засоби діють шляхом інгібування ферменту ЦОГ, який спричиняє загальне пригнічення біосинтезу простаноїдів у гіпоталамусі.

Знеболююча активність

Незважаючи на те, що НПЗЗ класифікуються як м’які знеболюючі засоби, вони мають більш значний вплив на біль, посилюючи периферичну сенсибілізацію, яка виникає під час запалення, та визначають реакцію ноцицепторів на подразники, які зазвичай безболісні. (7)

фармакокінетика

Більшість НПЗЗ - це слабкі кислоти з рН 3-5. Вони добре всмоктуються в шлунку і кишечнику. Він на 95% зв’язаний з білками плазми, як правило, альбуміном, тому їх об’єм розподілу близький до об’єму плазми. Більшість НПЗЗ метаболізуються в печінці шляхом окислення та кон’югації з неактивними метаболітами, які виводяться з сечею, хоча деякі препарати частково виводяться із жовчю. Метаболізм може бути ненормальним при деяких захворюваннях, а накопичення може відбуватися навіть у звичайних дозах. Ібупрофен та диклофенак мають короткий період напіввиведення 2-3 години. Деякі НПЗЗ (зазвичай оксиками) мають дуже довгий період напіввиведення 20-60 годин. (8)

Показання до НПЗЗ

НПЗЗ в основному використовуються для лікування гострих або хронічних станів, при яких присутній біль та запалення. Продовжуються дослідження щодо їх потенціалу у профілактиці раку прямої кишки.
НПЗЗ зазвичай застосовуються для полегшення симптомів при таких станах:

  • - ревматоїдний артрит, артроз, запальна артропатія
  • - зубні болі, післяопераційні, переломи, ішіас
  • - ниркова коліка, головний біль та мігрень
  • - гостра подагра, дисменорея, метастатичний біль у кістці, інші види болю.

Аспірин, єдиний НПЗЗ, здатний незворотно інгібувати ЦОГ1, також вказаний як антиагрегантний засіб. (6) (1)

Побічні ефекти

Найпоширеніші побічні ефекти включають наступне:

  • - Серцево-судинні: гіпертонія, підвищений ризик інфаркту міокарда та стенокардії
  • - шлунково-кишковий тракт: диспепсія, виразкова хвороба, травна кровотеча
  • - печінка: токсичний гепатит, підвищення рівня трансаміназ
  • - ниркова токсичність, периферичні набряки, гіперкаліємія
  • - гематологічні: ризик кровотеч, тромбоцитопенія
  • - ЛОР: шум у вухах, астма, спричинена аспірином
  • - шкірний: алергія на аспірин або інші НПЗЗ.

Вагітність та годування груддю

Як правило, НПЗЗ не рекомендуються вагітним жінкам у третьому триместрі через підвищений ризик ускладнень у новонародженого. НПЗЗ можна безпечно використовувати під час годування груддю.

Взаємодія з іншими препаратами

  • - підвищений ризик кровотеч у поєднанні з НПЗЗ з варфарином або гепарином
  • - підвищений рівень фенітоїну при поєднанні з НПЗЗ
  • - ниркова токсичність у поєднанні з циклоспорином та НПЗЗ
  • - затримка рідини в поєднанні з діуретиками. (8) (6)