Рак легенів Що відрізняється у жінок

Серке, Моніка

Карциноми легенів можуть відрізнятися епідеміологічно та клінічно залежно від статі: На даний момент захворюваність на рак легенів все ще зростає у жінок, тоді як зараз вона падає у чоловіків. На всіх стадіях НМРЛ жінки, які перебувають на терапії, мають кращий прогноз.

Карциноми легенів є однією з найпоширеніших причин смертності від раку у всьому світі (1). У них поганий прогноз із незалежною від стадії 5-річною виживаністю 15–17%. Для жінок 5-річна виживаність є дещо вигіднішою - близько 21% порівняно з 15% для чоловіків (2).

Гістологічно розрізняють рідкіші (15%) дрібноклітинні карциноми легенів (SCLC) та більш поширені (85%) недрібноклітинні карциноми легенів (NSCLC). На момент постановки діагнозу 75% НМРЛ перебувають у локально запущеній або метастатичній стадії.

Куріння сигарет на вдиху залишається основним фактором ризику у чоловіків та жінок (3). Незалежно від цього, у некурящих спостерігається все більша кількість раку легенів: залежно від їх походження, 10–30% випадків раку легенів зустрічається в цій групі. Вони часто мають генетичні зміни, які обіцяють кращий прогноз (4).

У 2016 році в Німеччині від злоякісних утворень легенів померло 16 481 жінка та 29 324 чоловіки (2). Існує помітна розбіжність між статями - з протилежною тенденцією: стандартизований за віком рівень захворюваності та смертності зросли серед жінок з кінця 1990-х років, тоді як серед чоловіків вони зменшились, мабуть, через зміну звичок куріння. У віковій групі до 40 років захворюваність на рак легенів однакова у обох статей. Лише в старшому віці більше чоловіків хворіє, ніж жінок.

Стандартизований за віком рівень захворюваності на рак легенів і смертності жінок у Європі та США на сьогодні був суттєво нижчим, ніж у чоловіків - можливо, тому, що жінки курили рідше, починали пізніше та/або викурювали менше сигарет на день. Однак ця тенденція змінилася і в США: тут у 2018 році молоді жінки обігнали чоловіків за рівнем захворюваності на рак легенів (5, 6).

Звички куріння чоловіків і жінок відрізняються у всьому світі. Частота куріння серед жінок у всьому світі становить від 0,6 до 335,6 на 100 000 - очевидно, залежно від культурних звичок. У США та Європі споживання нікотину жінками значно зросло з 1940-х до 1950-х років і з 1980-х років падає. Поточний рівень паління серед жінок становить 22% у США та 21% у Німеччині.

Оглядове дослідження жінок в Англії (7) показало, що дві третини всіх випадків смерті жінок-курців років п'ятдесяти, шістдесятих та семидесятих пов'язані з нікотином. Порівняно з некурцями того ж віку, жінки-курці втрачають принаймні 10 років своєї статистичної тривалості життя. Відмова від куріння до 40 років зменшує 90% смертності від паління, а відмова від куріння до 30 років навіть знижує смертність від куріння на 97%.

Вік курців у Німеччині показує пікове значення у молодших вікових групах для чоловіків у віці від 25 до 30 років, для жінок у віці від 20 до 25 років. Однак існує тенденція - можливо, завдяки більш інтенсивній освіті - що частка курців серед підлітків та молодих людей зменшується, як показує дослідження із Західної Померанії (8).

Сигаретний дим містить суміш понад 100 мутагенів та канцерогенів, що впливає на ДНК та ділення клітин. Це є проблемою для будь-якої ремонтної потужності. Найпотужнішими канцерогенами є поліциклічні ароматичні вуглеводні (ПАУ), нітрозаміни та ароматичні аміни.

Вищий ризик раку легенів у жінок, які палять

Жінки мають вищий ризик раку легенів, ніж чоловіки з однаковим споживанням сигарет; а у жінок аденокарциноми виникають через менше років зграї, ніж у чоловіків (9, 10).

На молекулярному рівні спостерігалися різні механізми відновлення щодо статі, наприклад, знижена здатність до відновлення ДНК (ДРК) у жінок. Більш активний метаболізм нікотину з вищим кліренсом нікотину і, отже, більш швидким розщепленням нікотину також обговорюється у жінок (11). Цей підвищений кліренс нікотину у жінок вищий у жінок до менопаузи та збільшується при застосуванні гормональних контрацептивів та під час вагітності. Можливо, молоді жінки репродуктивного віку курять інтенсивніше, ніж чоловіки, щоб збільшити споживання нікотину.

Дослідження скринінгу раку легенів ELCAP (12) показало у 2,7 рази підвищений ризик раку легенів і вищу поширеність раку легенів у жінок, які палять, ніж у чоловіків, які палять. На відміну від цього, виживання було кращим для жінок (HR: 0,48).

Корейське скринінгове дослідження (13) виявило рак легенів у жінок, які курили після упаковки протягом менших років та важчих порушень функції легенів, ніж у чоловіків. Вища чутливість була виявлена у жінок, можливо, через менший об'єм легенів або інші генетичні, гормональні або метаболічні фактори.

Ризик раку легенів для "тих, хто ніколи не палить" вищий у жінок, але однаково збільшений у обох статей серед курців (14).

Починаючи з 70-х років минулого століття, галузь пропонувала маркетингові кампанії, спрямовані, зокрема, на жінок та дівчат, що куріння легких сигарет можливе з урахуванням здоров'я. 50% жінок тоді звернулися до легких сигарет. Але щоб задовольнити потреби наркоманів у нікотині, легкі сигарети призвели до глибшого вдихання та частішого куріння, передбачалося, що периферичні відділи легенів тим інтенсивніше піддаються дії канцерогену.

Пасивне куріння є одним із факторів ризику раку легенів і зустрічається частіше у жінок, ніж у чоловіків. У 2004 р. 40% дітей, 33% чоловіків та 35% жінок, які не палять, у всьому світі зазнали пасивного паління. Дружини курців, що не палять, мають на 24% вищий ризик раку легенів, із прямою кореляцією між інтенсивністю пасивного куріння та ризиком раку легенів (15).

Приблизно 9-15 із 100 випадків раку легенів у Німеччині спричинені професійними канцерогенними речовинами, такими як азбест та кварцовий пил, вихлопні гази дизельного палива, поліциклічні ароматичні вуглеводні та нікелевий пил, які трапляються переважно на робочих місцях чоловіків.

У неєвропейських країнах важливу роль відіграють вихлопні гази кухонь та плит з відкритих печей або печей (16), яким особливо піддаються жінки. У майбутньому доведеться критично дотримуватися професійного впливу на вдихання, наприклад, викидів тонера на принтері.

Вплив радону (17), вихлопних газів на кухні, азбесту, важких металів, пасивного паління, вірусних інфекцій («інфекція вірусу папіломи людини») або гормональних впливів може бути додатковим фактором ризику раку легенів.

Жінки, які працюють в домашньому господарстві, можуть піддаватися підвищеному ризику через природний вплив радону в будинках, особливо на нижніх поверхах.

Естрогени можуть стимулювати ріст клітин нормальних клітин і клітин пухлини в легенях; Антиестрогени можуть уповільнити естрогензалежний ріст пухлини.

Існують суперечливі результати щодо ролі гормональної терапії в постменопаузі. Клінічні випробування "Ініціативи жіночого здоров'я" не виявили більш високого ризику раку легенів у жінок, які приймають гормони, але існували ознаки зв'язку між репродуктивним статусом, використанням гормональної терапії та ризиком раку легенів (18).

Гормональна терапія естрогеном та прогестином у жінок у постменопаузі не показала збільшення захворюваності на рак легенів (19), але збільшила кількість смертей від раку легенів.

Рак легенів у некурящих

Приблизно 25% раку легенів у всьому світі трапляється у некурящих. Приблизно половина хворих на рак легенів у всьому світі не палять (20). Рак легенів у тих, хто ніколи не палить (LCINS), частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків - по відношенню до загальної групи хворих на рак легенів частка некурців у чоловіків становить 8%, у жінок - 20% (21–23 ). Обговорюється особливий патогенез LCNIS: це частіше аденокарциноми, пацієнти переважно молодші, частіше жінки і частіше мають мутації водія.

Генні мутації або транслокації в пухлині стають все більш важливими як прогностичні фактори і як цілі для цілеспрямованої терапії. У порівнянні з хіміотерапією чи імунотерапією, цілеспрямовані терапії є більш ефективними та переносяться краще, і тому є терапією вибору, якщо доведено лікувальну мутацію водія.

Найбільш поширеною мутацією, що піддається лікуванню, є мутація EGFR ("рецептор епідермального фактора росту"). Активуючі мутації EGFR частіше зустрічаються у жінок, ніж у чоловіків. Вони зустрічаються у 10–15% карцином легенів, здебільшого при неплоскоклітинних пухлинах, особливо у некурящих жінок та азіатів.

При порівнянні терапії інгібіторами тирозинкінази (TKI) та хіміотерапії у японських пацієнтів з мутацією EGFR (24), аналіз підгрупи показав нижчий ризик смерті для жінок, ніж для чоловіків (HR: 0,68). Мета-аналіз підтвердив перевагу цільового EGFR-TKI перед хіміотерапією у всіх підгрупах (HR: 0,37). Перевага була більшою для тих, хто ніколи не палив (HR: 0,32) та жінок (HR: 0,33); Загальний стан, вік, етнічна приналежність чи гістологія, однак, не мали прогностичного впливу (25).

Транслокація EML4-ALK відбувається приблизно у 3% всіх аденокарцином, частіше у жінок, ніж у чоловіків, і дозволяє проводити цілеспрямовану терапію різними інгібіторами ALK. І тут виживання при таргетній терапії значно довше, ніж під час хіміотерапії. Аналіз підгруп часто показує перевагу для жіночого колективу (25-27).

Позитивний сімейний анамнез суттєво збільшує ризик раку легенів у жінок, що палять і не палять (28). Близнюкові дослідження також вказують на генетичну схильність до раку легенів, особливо у жінок.

Дослідження реєстру на хворих на рак легенів порівнювало гістологію курців (n = 1751) та некурців (n = 818) щодо спадкових впливів та виявило чіткі кореляційні зв'язки щодо позитивної сімейної історії при НМРЛ, але не при SCLC. Вплив був особливо виражений у некурящих з неквамозним клітинним раком, особливо у жінок. Цей аналіз підтвердив генетичну схильність до раку легенів, особливо у жінок, що не палять з НДКРЛ, що не є PLECA (29).

Плоскоклітинний рак і дрібноклітинний рак найбільш тісно пов’язані з курінням в анамнезі і частіше зустрічаються у чоловіків, ніж у жінок.

Аденокарцинома менш тісно пов'язана зі споживанням нікотину; вона зустрічається як у курців, так і у некурців.

Бронхіолоальвеолярна карцинома в 2-4 рази частіше зустрічається у жінок, ніж у чоловіків (30).

Різниця в прогнозі при терапії

Мета-аналіз 39 досліджень з 86 800 пацієнтами (31) на всіх стадіях NSLC порівнював виживаність чоловіків та жінок із НМРЛ і виявив значно кращу виживаність жінок (HR: 0,78) з урахуванням стану куріння та гістології. Загалом, жінки жили довше, ніж чоловіки, хоча не більша частка аденокарцином у жінок призвела до кращого прогнозу. Навіть беручи до уваги споживання нікотину, перевага жінок у виживанні стала очевидною - незалежно від їх куріння.

Дослідження рандомізованої терапії раку легенів часто показують кращу виживаність жінок. Жіноча стать є незалежним, сприятливим прогностичним фактором виживання, що підтверджено багатьма аналізами баз даних.

У дослідженнях реєстру жінки, хворих на рак легенів, жили, незалежно від стадії захворювання, в середньому 12,4 місяця, значно довше, ніж чоловіки з 10,3 місяцями (32).

Аналіз 18 967 пацієнтів старшого віку старше 65 років показав, що незалежно від стадії та терапії виживання, характерне для раку легенів, у жінок було приблизно на 25% краще, ніж у чоловіків. Ця перевага для жінок спостерігалася при адено або великоклітинному НДКРЛ, але не при плоскоклітинному раку, а також у нелікованих жінок (33).

У 3 ретроспективних дослідженнях японської хірургії у 1989, 1994 та 1999 роках виживання жінок було кращим у всі періоди та етапи. Можливо, більша частка добре диференційованих, повільно зростаючих аденокарцином сприяла кращому прогнозу (34) .

Багато спостережень вказують на перевагу виживання жінок після резекції на ранніх стадіях без плоскоклітинного КА, можливо також тому, що відсоток ранніх бронхіолоальвеолярних карцином тут був вищим, ніж у чоловіків.

В оперованому НДКРЛ у 1242 пацієнтів після резекції R0 виживання було краще у жінок старше 60 років, ніж у чоловіків (34).

У перспективних дослідженнях також жіноча стать була прогностичним фактором виживання (35) з меншою ймовірністю смерті та меншою захворюваністю та смертністю при резекції раку легенів. Жінки були значно молодшими, частіше мали аденокарциноми, і їм діагностували раніше, ніж чоловікам. 5-річне виживання з урахуванням віку та стадії (60% проти 50%) було значно кращим у жінок.

Навіть після неоад'ювантної хіміотерапії N2-NSCLC на III стадії показав перевагу виживання жінок. Ця перевага для жіночої статі була виявлена в дослідженнях онкологічної групи з променевої терапії (RTOG) також при променевій та комбінованій хіміопроменевій терапії (11,4 місяця для жінок проти 9,9 місяців для чоловіків) (36).

У дослідженнях терапії для невибраного запущеного НДКРЛ жінки отримують більше користі, ніж чоловіки. При аналізі 2500 пацієнтів у 13 дослідженнях SWOG у 1974–1987 рр. Жіноча стать як незалежний прогностичний фактор вважалася більш сприятливою, з більшою медіаною та 1-річною виживаністю (37). Останні становили 19% для жінок та 14% для чоловіків.

Мета-аналіз 1365 пацієнтів з 9 проспективних досліджень RTOG (38) показав значно вищу смертність серед чоловіків, ніж серед жінок. Жінки, що жили поодинці, мали значно вищу виживання, ніж чоловіки, які жили поодинці (HR: 0,72), а одружені чоловіки мали гірше виживання, ніж жінки, які жили поодинці (HR: 1,36).

Променева терапія (39) на I-III стадіях також мала перевагу на користь жінок: вони мали більш ранні стадії раку, курили рідше (частіше 1%), відсутність різниці між чоловіками (38%) і жінками (36%).

У дослідженнях імунотерапії підгрупові аналізи часто показують переваги виживання для жінок. Наприклад, у дослідженні IMpower-130 перевага виживання комбінованої імунохіміотерапії перед хіміотерапією була більшою для жінок з ЧСС 0,66, ніж для чоловіків (ЧСС: 0,87) (43). Інше дослідження виявило схожі результати (44).

Імунна токсичність спостерігалась частіше у жінок (48%), ніж у чоловіків (31%) (45). Жінки також частіше отримували стероїди (63% проти 41%) і частіше припиняли імунотерапію (17% проти 7%). Прогноз щодо імунної токсичності не погіршився для жінок з імунною токсичністю.

При сильно позитивних пухлинах PD-L1 (PD-L1> 50%) чоловіки виграли більше при порівнянні лише імунотерапії та хіміотерапії (ЧСС: 0,29 проти 0,75 для жінок). Однак у цьому дослідженні некурці майже не отримали вигоди (HR: 0,9) (46), так що - щодо імунної монотерапії - жіноча стать не є прогностичним фактором.

Огляд експресії PD-L1 показав кореляцію між статусом PD-1 та реакцією, але відсутність гендерної залежності (47).

Підводячи підсумок, регулярно існує перевага для виживання жіночої статі при недрібноклітинному раку легенів. Особливо це стосується групи пацієнтів, що не палять, які частіше мають визначені генетичні варіанти, що дозволяють проводити цілеспрямовану терапію. Тільки у випадку імунної монотерапії жіноча стать не є прогностичним фактором.

Частота раку легенів незначно зменшується у чоловіків і все ще зростає у жінок, особливо у молодому та середньому віці.
Важливою причиною є збільшення споживання нікотину жінками.
Вища чутливість до канцерогенів у жінок суперечлива.
Можливий гормональний вплив на канцерогенез легенів.
Інші канцерогени для жінок - це вплив радону та куріння на кухні.
Мутації водіїв частіше трапляються у некурящих жінок і дозволяють проводити цілеспрямовану терапію, при якій захворювання прогресує значно довше.
На всіх стадіях НМРЛ жінки, які перебувають на терапії, мають кращий прогноз, ніж чоловіки.
При комбінованій імунній хіміотерапії токсичність вища у жінок, але прогноз також кращий.
При імунотерапії жіноча стать не має прогностичного впливу. ▄

Лікар. мед. Моніка Серке
Керівник Центру торакса, клініка гематології, онкології, пневмології та паліативної медицини, протестантська лікарня Хамм

Конфлікт інтересів: Автор отримав лекційні та консультаційні внески від AstraZeneca, BMS, Boehringer-Ingelheim, Celgene, Lilly, Merck, MSD, Pfizer, Roche і Takeda, а також відшкодування витрат на конгрес і поїздки від Boehringer-Ingelheim, Roche і Hexal, а також грошей. клінічні дослідження від Roche, BMS, MSD, AstraZeneca та AbbVie.