Ревматоїдний артрит, метотрексат та фіброз легенів: про що свідчить Swiss Medical Review

резюме

Легеневий фіброз - позасуглобовий прояв ревматоїдного артриту (РА), який зустрічається в 20% - 40% випадків. Метотрексат (МТХ) - це лікування, що модифікує захворювання, зазвичай застосовується у пацієнтів з РА. Деякі дослідження пропонують зв'язок між використанням МТХ та розвитком фіброзу легенів. Крім того, хронічне застосування МТХ було пов'язане з розвитком печінкового цирозу. У кількох експериментальних моделях було запропоновано механізм, за допомогою якого МТХ може сприяти процесу фіброзування, оскільки аденозин, ключова молекула в "протизапальній" дії МТХ, здається, має профібротичний ефект. Однак, незважаючи на ці експериментальні елементи, клінічні дослідження не змогли підтвердити патогенну роль МТХ у легеневому фіброзі, зокрема.

Вступ

Хоча фіброз легенів є чітко встановленим позасуглобовим проявом ревматоїдного артриту (РА), те саме не стосується його асоціації з метотрексатом (МТХ). Хоча цього побічного ефекту побоювались із 1970-х років, цей побічний ефект цікавив лише дослідницькі групи близько 20 років. Краще розуміння певних протизапальних механізмів МТХ дозволило сформувати фізіопатологічні гіпотези щодо потенційного профібротичного ефекту цього лікування. Метою цієї статті є огляд останніх результатів молекулярних даних та клінічних досліджень, щоб визначити, чи існує зв'язок між початком легеневого фіброзу та прийомом МТХ.

Класичний перебіг захворювання

Залучення дихальних шляхів виявляється відносно рідкісним, за винятком пошкоджень, що зачіпають суглоб крикоаритеноїдів, який є у 75% пацієнтів, 5 але клінічний переклад залишається винятковим (зміна голосу, задишка). Наявність бронхоектазів, що візуалізується на КТ в 30% випадків, як правило, протікає безсимптомно. Нарешті, бронхіоли здаються відносно пошкодженими, останнім доводиться нести переважно ускладнення, пов’язані з лікуванням або появою вторинного синдрому Шегрена. 6

На рівні паренхіми ревматоїдні вузлики з’являються у 2-4% випадків залежно від досліджень. Останні легше виявляються у пацієнтів, які вже мають підшкірні вузлики або ревматоїдні фактори. Як правило, вони розташовані на периферії, можуть бути одинарними або множинними, міліметровими або сантиметровими. Хоча їхній патогенез залишається невідомим, їх гістологічний опис характеризується зоною центрального фібриноїдного некрозу, межею з «часточковими» мононуклеарними клітинами, оточеними грануляційною тканиною. Зазвичай безсимптомно та з хорошим прогнозом їх клінічний перебіг варіабельний: ці вузлики можуть збільшуватися в розмірі або спонтанно зникати, коли інші з’являються на інших ділянках. Тому вони є скоріше діагностичним, ніж терапевтичним завданням, іноді змушуючи фахівця проводити біопсію, щоб виключити ранню неоплазію.

Фіброзне ураження інтерстиціальних тканин - це добре відомий прояв захворювання, описане з 1948 р. Хоча його патогенез все ще широко обговорюється, схоже, виникають різні фактори ризику, такі як тютюн, чоловіча стать, наявність зайвої участі. Суглоби, тривалість та тяжкість захворювання. Його поширеність коливається в залежності від використовуваного діагностичного обстеження: від 1% до 12% при стандартній рентгенографії (рисунок 1), 50% при легеневих функціях і, особливо, дифузійній здатності CO, і, нарешті, до 80% при тонкому розрізі КТ у клінічно симптоматичних пацієнтів. 7 Існує кілька "моделей" інтерстиціальної хвороби легенів, класифікованих на гістологічній основі, які співвідносяться з різними рентгенологічними закономірностями, що зустрічаються при КТ. Таким чином, виникають три основні моменти:

• Звичайна інтерстиціальна пневмонія (UIP) є ​​найбільш поширеною, при поєднанні тонкої периферичної субплевральної сітки, що супроводжується ураженням стільників та тракційними бронхоектазами.

• Далі йдуть неспецифічні інтерстиціальні пневмонії (NSIP), краще збережені в архітектурному плані, з КТ-зображеннями переважно в шліфованому склі.

• Нарешті, більш рідкісні, організовані пневмонії (організуючі пневмоніти) з іноді двосторонніми вузликовими консолідаціями.

Враховуючи відсутність специфічності цих різних рентгенологічних закономірностей, анамнестичний анамнез є важливим для встановлення діагнозу, знаючи, що у більш ніж 90% випадків біль у суглобах передує ураженню легенів. Їх клінічний перебіг може варіюватися від повільного прогресування до фульмінантного клінічного стану, але їх прогноз залишається стриманим, оскільки рівень виживання становить лише 39% через п’ять років 8, що робить ураження легенів другою причиною смерті від ревматоїдного артриту після інфекційних ускладнень. 9

Метотрексат

Метотрексат - це молекула, відкрита в кінці 1940-х рр. Майже схожа за своєю структурою з дигідрофолієвою кислотою, вона дозволяє, конкуруючи, інгібувати дигідрофолат-редуктазу, фермент, необхідний для синтезу de novo пуринових основ та піримідину. За допомогою цього механізму MTX блокує вироблення ДНК та індукує апоптоз клітин, що відбувається під час фази поділу клітинного циклу. Якщо він швидко знайшов своє місце в захворюваннях з високим рівнем реплікації, таких як гематологічні розлади та пізніше шкірний псоріаз, лише в середині 1980-х років його ознаки поширюються на ревматоїдний артрит завдяки ефективному протизапальному ефекту . Це стало самостійно або в поєднанні з іншими препаратами 10 наріжним каменем сучасного лікування. 11

Механізм його дії довгий час залишався невизначеним. Загальноприйнята протягом багатьох років гіпотеза була пов'язана з її ймовірними антипроліферативними властивостями на імунні клітини, такі як активовані лімфоцити. 12 Однак швидко стало зрозуміло, що для пояснення його протизапальної дії потрібно було залучити інші механізми, і нарешті, в 1990-х роках робота Кронштейна встановила механізм дії, більш широко прийнятий сьогодні.

Активуючи протягом 1980-х років у галузі досліджень щодо «протизапальної» активності аденозину, 13 Cronstein продемонстрував in vitro в 1991 р., 14 потім in vivo через два роки 15, що MTX стимулює виведення клітини цієї молекули. Останній завдяки своїй взаємодії з рецептором А2А не тільки дозволяє послабити руйнівну здатність нейтрофілів 16, пригнічуючи їх здатність виробляти вільні радикали17, але і різко знижувати їх концентрацію в тканині в запальному ексудаті за допомогою механізму, який не проте чітко встановлений, але, ймовірно, вторинний щодо зменшення молекул хемоаттрактантів 18 та/або інгібування молекул адгезії, таких як молекула адгезії судинних клітин (VCAM) або Е-селектину. 19

З тих пір багато лабораторій взялися вивчати різні ефекти, які аденозин може мати на запалені тканини (рис. 2). 20

Аденозин і фіброз тканин

Аденозин є потужним ендогенним медіатором, який вивчався з 1930-х років 21 і брав участь у регуляції широкого спектру фізіологічних процесів, включаючи реакції запалення. Аденозин регулює запальні процеси, зокрема, контролюючи функції численних клітин, таких як поліморфно-ядерні нейтрофіли, макрофаги або навіть лімфоцити. Він також має здатність стимулювати утворення грануляційної тканини, а потім рубцевої тканини, що можна вважати вирішальною фазою запального процесу. Таким чином, деяким дослідникам вдалося продемонструвати здатність аденозину стимулювати проліферацію фібробластів, з одного боку 22, та ангіогенез, з іншого боку, за допомогою секреції фактора росту (VEGF) 23 та проліферації ендотеліальних клітин. 24

Профібротичний ефект аденозину, як видається, опосередковується його взаємодією з його рецептором А2А. Насправді використання агоніста рецептора аденозину А2А прискорює загоєння шкірних ран. Цей результат підтверджується гістологічним аналізом, що показує збільшення щільності позаклітинного матриксу та кількості фібробластів. 25.26

З точки зору печінки, хоча вже давно визнано, що існує зв'язок між настанням цирозу та застосуванням МТХ, 27 лише набагато пізніше було продемонстровано, що аденозин, що виділяється гепатоцитами, стимульованими препаратом, сприяли виробленню колагену і, за рахунок цього, можливо, циротичному процесу. 28

ADA: аденозиндезаміназа; ADA +: присутній фермент; ADA -/-: фермент відсутній; LD-ADA: низькі дози ADA; LS-HD-ADA: пізній етап - висока доза ADA.

Мишей ADA -/- підтримували на низькій концентрації ADA протягом тринадцяти тижнів. В цей час першу половину групи приносили в жертву для гістологічного аналізу паренхіми легенів (LD-ADA), а другу половину ставили на режим високих доз ADA протягом п’яти тижнів, а потім жертвували (LS-HD-ADA).

ADA: аденозиндезаміназа ADA -/-: фермент відсутній; ADA +: присутній фермент; LD-ADA: низькі дози ADA; LS-HD-AD: пізній етап - висока доза ADA.

AT. Легке з нормальною гістологією, ADA +. B. Легеневий ADA -/- обробляють малими дозами ADA протягом тринадцяти тижнів. VS. Легеневий ADA -/- обробляли низькими дозами ADA протягом тринадцяти тижнів, потім лікували високими дозами ADA протягом п’яти тижнів.

Концентрація 1-проколагену (ПЛР) у таблицях А-С відповідно.

Клінічні дослідження: які докази ?

Побоювання, пов’язані з появою легеневого фіброзу під час застосування МТХ, сягають кінця 1970-х рр. Прописаний дерматологами для лікування шкірного псоріазу супутній початок фіброзуючого легеневого процесу швидко повідомляється в різних дерматологічних журналах. 33-35 Ці описи залишаються джерелом попереджень, які можна знайти у швейцарському «Компендіумі ліків», а саме можливості розвитку в рідкісних випадках легеневого фіброзу під впливом МТХ як у низьких, так і у низьких дозах ''. лікування.

Збільшення використання МТХ як підтримуючої терапії ревматоїдного артриту спонукало до первинного проведення клінічних досліджень з оцінки функції легенів 36-39 під час лікування. На жаль, вся ця робота дала невтішні та непереконливі результати через кілька обмежень. По-перше, їх статистичні повноваження були надто слабкими, пов'язаними головним чином з обмеженими колективами. По-друге, діагноз фіброзу легенів може здатися важким для постановки лише на основі функції легенів за відсутності КТ грудної клітки або гістологічного дослідження. Нарешті, відсутність контрольної групи було, мабуть, найважливішим упередженням з огляду на основне захворювання, яке саме по собі могло спричинити бажане легеневе ускладнення.

Найцікавішим дослідженням, яке було знайдено з цього приводу, є, безсумнівно, клінічне, функціональне та КТ спостереження протягом 24 місяців двох груп пацієнтів, які отримували лікування ревматоїдного артриту, одна з яких отримала користь від МТХ (n = 55), єдиного препарату, який отримували від початку захворювання, а інший - до іншого DMARD (n = 73). 40 Населення досліджуваного населення було близько шістдесяти років із середньою тривалістю захворювання 13 років. 78% пацієнтів мали ревматоїдні фактори на момент постановки діагнозу. Вони мали ознаки запального захворювання (рівень С-реактивного білка в середньому 30 мг/л) та помірне функціональне порушення (оцінка опитувальника оцінки здоров’я від 1,66 до 1,88; шкала від 0 до 3: 0 = відсутність обмежень, 3 = основне обмеження) . Нарешті, необхідно повідомити про активне куріння приблизно у 20% випробовуваних, однак без статистично значущої різниці між їх розподілом у двох групах та відносно їх початкових легеневих функцій.

З 128 пацієнтів, які були включені в дослідження, 28 представили КТ-зображення легеневого фіброзу: одинадцять - на МТХ і сімнадцять - на інший DMARD (p = 0,8). Крім того, серед усіх пацієнтів, які отримували МТХ ((n = 55), підгруповий аналіз не виявив жодної суттєвої різниці у ймовірності виникнення фіброзу, настільки, наскільки тривала терапія (в середньому 30 місяців), ніж встановленої дози (в середньому 10 мг/тиждень). Дивно, що у пацієнтів, які отримували метотрексат, погіршення функції легенів у порівнянні з іншою групою не спостерігалося. хоча це дослідження, ймовірно, обмежене, враховуючи малий розмір групи, здається відсутність клінічних, функціональних чи рентгенологічних доказів, що підтверджують гіпотезу про те, що МТХ є причиною хронічного інтерстиціального захворювання легенів.

Висновок

Патофізіологія легеневого фіброзу при РА - тема дослідження, яка і сьогодні широко обговорюється. Його асоціація з MTX через аденозин є привабливою. MTX сприяє підвищеній секреції аденозину, що може сприяти фіброзному процесу, принаймні на експериментальних моделях. Однак, незважаючи на деякі початкові клінічні спостереження, які свідчать про зв'язок між МТХ та легеневим фіброзом, це не було підтверджено проспективним контрольованим дослідженням, що включало пацієнтів з ревматоїдним артритом. Взаємозв'язок між лікуванням та фіброзом також досить складно визначити, враховуючи зв'язок ревматоїдного артриту з легеневим фіброзом, а також іншими легеневими проявами. На цьому етапі було б корисним мати додаткові контрольовані дослідження, щоб визначити, чи сприяє МТХ появі легеневого фіброзу, тим більше, що це ускладнення все ще фігурує у різних посиланнях на фармакопею, включаючи Швейцарський компендіум ліків. ■

Практичні наслідки

> Легеневий фіброз - одне з ускладнень ревматоїдного артриту, яке слід дослідити, перебуває пацієнт на метотрексаті (МТХ) чи ні

> Незважаючи на потенційні профібротичні механізми МТХ, на експериментальних моделях немає клінічних доказів того, що це лікування відповідає за фіброз легенів

---