Рідкісні хвороби університету Беквіт-Відемана (BWS)
Михайло Волощук
Клінічне визначення
Синдром Беквіт-Відемана був описаний Дж. Б. Беквітом у 1963 р. В Америці та Х. Р. Відеманном у 1964 р. В Європі, який задокументував та передав кілька пацієнтів, які мали ознаки цього синдрому.
BW - один із синдромів із надмірним зростанням, що характеризується макросомією, макроглосією, вісцеромегалією, деякими аномаліями розвитку, що включають особливо закриття черевної стінки (омфалоцеле), до яких можуть додаватися інші аномалії. На додаток до плюримального формативного синдрому, пацієнти мають підвищену сприйнятливість до розвитку злоякісних новоутворень, особливо пухлини Вільмса або нефробластоми.
Частота захворювання
Синдром не дуже рідкий, у дослідженні 1970 р. Захворюваність становить 1/13700 живонароджених, але, здається, цей показник занижений.
Генетичні аспекти
BWS є мультигенною складною етіологією через генетичні помилки, які можуть виникнути в області короткого плеча (p) хромосоми 11 (11p15). Усі ці помилки можуть бути розподілені в різних соматичних мозаїках, що пояснює деякі фенотипові відмінності людей з однаковою аномалією. Гени факторів росту, а також гени-супресори пухлини знайдені у вищезазначеній області, що пояснює появу пухлин (60% усіх пухлин - це пухлини Вільмса) у 7,5 - 10% пацієнтів з БВС.
Регіон "11p15" організований у два домени: теломерний домен, що включає гени IGF2 та H19, контрольовані центром відбитків пальців IC1, і центромерний домен, що включає гени CDKN1C, CDNQ1 та KCNQ1OT1, який контролюється центром відбитків пальців IC2.
Виявлені генетичні помилки, типи дактилоскопічних досліджень батьків та матерів, пояснюють різні фенотипічні аспекти синдрому:
• 1 - 2% випадків БВС пояснюються цитогенетичними аномаліями (транслокації або інверсії материнського походження та трисомії з дублюванням батьків), які можуть впливати на регіон 11p15.
• Приблизно 20% випадків спричинені однолітніми батьківськими дисмоніями області 11p15 (UPD), в обох областях. Часто представляє гемігіперплазію та/або вісцеромегалію з різною виразністю завдяки розподілу мозаїки; підвищений ризик розвитку солідних пухлин.
• Мутації гена CDKN1C (також відомий як p57KIP2). Вони представляють типовий фенотип BWS, найчастіше мають очевидний сімейний розподіл, дуже часто з омфалоцеле; низький ризик пухлини Вільмса та інших пухлин; єдиною пухлиною, про яку повідомлялося, була нейробластома.
Епігенетичні відхилення: у 10% випадків спостерігається гіперметилювання гена H19 (ген супресору пухлини). Частіше гемігіперплазія та/або вісцеромегалія; підвищений ризик розвитку лише пухлини Вільмса; 55 - 60% пацієнтів мають деметилювання KvDMR1, 5 'кінцевої області гена KCNQ1OT1 (також відомого як LIT1 або KvLQT1 - AS); ген, як правило, експресується через батьківський алель і бере участь у регуляції відбитка центромерного домену. Він частіше містить омфалоцеле та відносно низький ризик пухлин, таких як гепатобластома, рабдоміосаркома, гонадобластома тощо; мікроделеції центрів відбитків пальців IC1 та IC2 (невідома частота), які також проявляються гіперметилюванням гена H19 або деметилюванням гена KCNQ1OT1.
Клінічні ознаки
Для клінічного діагнозу WBSse розглядаються 4 основні ознаки та ряд незначних ознак.
Основні ознаки зустрічаються у понад 50% випадків (у дужках частота зустрічальності):
• Макроглосія (95%), макросомія або надмірне зростання, до і після пологів продовжується в дитячому віці (80%), послаблюється і зникає з віком (вага і зріст збільшуються при народженні - 52 см, 4000 г)
• Дефекти черевної стінки (65%): омфалоцеле, ректальний діастаз;
• Вісцеромегалія (50%): кардіомегалія, гепатомегалія, спленомегалія, гіперплазія підшлункової залози, великі нирки, гіперпластичні надниркові залози.
Незначні ознаки зустрічаються в менших відсотках:
• Гіпоглікемія новонароджених (40%), зумовлена гіперплазією підшлункової залози, зазвичай є помірною та тимчасовою, гемігіперплазія (30 - 35%), Nevus flameus обличчя (30%)
• Деякі аномалії передсердь (характерна борозенка на частці, задні поглиблення спіралі тощо), що спостерігаються у 30% пацієнтів
• Ембріональні пухлини (7,5 - 10%): пухлина Вільмса, нейробластома, карцинома надниркових залоз, гепатобластома, рабдоміосаркома та ін.
• Аномалії статевих органів (великі статеві органи обох статей, крипторхізм), багатоводдя, вісцеральні або ендокринні аномалії (кардіоміопатія, медулярна дисплазія нирок, адренокортикальна цитомегалія, гіперплазія гіпофіза)
• Черепно-лицьова дисморфія (велика фонтанела, помітний метопічний шов, помітна потилиця, грубі риси, видні очі)
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Діагноз WBSse може бути встановлений за клінічними критеріями. У більшості випадків виявляється багато ознак при ретельному аналізі, але загальновизнано, що діагноз BWSse може констатувати існування принаймні 3 ознак, із яких є принаймні 2 основні ознаки. Діагностика може бути важкою при неповних формах:
• Несиндромна аномалія з гіперростом (залучення гена IGF2)
• Ізольована гемігіперплазія, пов'язана з помилками в області 11p15 та ризиком пухлини
• У менш типових випадках слід враховувати інші гіперзростаючі синдроми, такі як:
- Синдром Сімпсона-Голабі-Бемеля: це інша генетична сутність, з іншими біохімічними та молекулярними основами та передачею, пов’язаною з Xvisceromegaly, але має вроджені вади розвитку серця, різну дисморфію обличчя з епікантусом та монголоїдними повіками, додаткові соски, щілину піднебіння сегментація органів (легенів, печінки тощо)
- Синдром Перлмана, невідомий патогенез, передача РА, макросомія, вісцеромегалія, гамартоми та інші пухлини нирок (можливо, Вільмса), гіперплазія підшлункової залози з гіперінсулінізмом, можливі дефекти черевної стінки. У нього інша лицьова дисморфія зі сплющеним коренем, довгою, перевернутою верхньою губою, мікрогнатизмом, судинними та аномаліями ЦНС. Але це набагато гірше, при високій смертності новонароджених.
- Синдром Сотоса, як правило, епізодично - це нові домінантні мутації, рідкісні сімейні випадки передачі DA, за участю гена NSD1, розташованого на довгому плечі хромосоми 5 (5q35). Має макросомію, гіперрост, дещо підвищений ризик пухлини Вільмса. Але у нього інша черепно-лицьова дисморфія з церебральним гігантизмом, високим лобом, прогнатизмом, ямкою підборіддя, гіпотонією, гіперлаксацією суглобів, мінливою психомоторною відсталістю з порушеннями мови та поведінки, можливими судомами, внутрішньою гідроцефалією, великими кистями рук і ніг, вадами серцевої перегородки, розвинений кістковий вік.
Для діагностики згаданих клінічних форм клінічна оцінка повинна бути подвоєна шляхом відповідних досліджень:
• Цитогенетичний аналіз області 11p15, можливо подвоєний за допомогою методів FISH (флуоресцентна гібридизація in situ), може виділити рідкісні транслокації, інверсії або трисомії.
• Молекулярна діагностика може бути утруднена через безліч типів мутацій або можливі епігенетичні зміни області 11p15. Вони повинні співвідноситися з можливою одно батьківською дисомією або з існуванням мозаїчності.
Генетичні поради
Поради щодо генетики: 85% БВС є спорадичними, а 15% - сімейними. У сімейних випадках синдром передається за автосомно-домінантною моделлю зі змінною виразністю, що визначається явищами геномного імпринтингу, дублюванням суміжних генів області 11p15 та реалізованими соматичними мозаїцизмами. Через генетичну неоднорідність, генетичний ризик у сім'ях із СЗЗ залежить від типу генетичної помилки, яка може бути очевидною у пробанда:
- У разі цитогенетичних відхилень ризик нащадків, що пробують, становить до 50% у разі транслокації або інверсії материнського походження регіону 11p15. Однак ризик недостатньо добре встановлений у збалансованих транслокаціях батьківського походження того самого регіону.
- У випадку батьківського UPD регіону 11p15, ризик рецидиву дуже низький, оскільки це результат постзиготичної події.
- У разі мутації гена CDKN1C у матерів БВ є ризик до 50% повторення синдрому у нащадків. Через батьківський відбиток батько BWS має теоретичний 0% ризик передачі хвороби потомству, однак 50% з них будуть носіями мутації. Носії завдяки материнському відбитку передадуть хворобу наступному поколінню.
Описано кілька сімейних випадків епігенетичних змін, деметилювання гена KCNQ1OT1 (навіть мікроделеція гена KCNQ1OT1), гіперметилювання гена H19, мікроделеція IC1, можливо, макроглосія. Через невідому частоту мікроделецій IC1 та IC2 точний розрахунок генетичного ризику при цих відхиленнях неможливий.
Пренатальна діагностика
Пренатальна діагностика БМС можлива за допомогою ультразвукового дослідження плода, яке може підкреслити заростання або дефекти черевної стінки. Пренатальна цитогенетична діагностика може виявити транслокації, інверсії та дублювання. Молекулярна пренатальна діагностика може виявити батьківські UPD або навіть мутації гена CDKN1C. Немає даних про пренатальне використання тестів для дослідження епігенетичних змін.
Еволюція та прогноз
Еволюція та прогноз БВС залежать не тільки від швидкості клінічного діагнозу, що вимагає спостереження пацієнта, але і від точності цитогенетичних або молекулярних досліджень.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Явища гіперросту, що мають внутрішньоутробний початок і розвиваються в дитинстві, поступово послаблюватимуться і зникатимуть у дорослому віці.
Омфалоцеле слід лікувати хірургічно відразу після народження.
У перші дні після народження новонароджений із WBSse контролює рівень глюкози в крові (кожні 6 годин), щоб уникнути гіпоглікемічних нападів, які можуть залишити серйозні неврологічні наслідки.
Макроглосія може бути вилікована хірургічним шляхом щелепно-лицевою командою.
Протипухлинне спостереження є дуже важливим і досить складним для пацієнта з СРБ (7,5 -10% розвиває пухлини), особливо в перші 6 років життя. Тяжкість фенотипових змін, особливо гемігіперплазія та вісцеромегалія, іноді (але не обов'язково) пов'язані з підвищеним ризиком розвитку раку. Молекулярні дослідження (див. "Генетичні аспекти") дозволяють сьогодні оцінити, чи є у пацієнта із СЗВ підвищений або низький ризик розвитку пухлини, і навіть, зокрема, пухлини Вільмса. На цій основі були розроблені протиракові скринінгові протоколи та методи лікування для дітей із СРЗ.
Пацієнтам з дефектами теломер 11p15 області (30% випадків) рекомендується УЗД черевної порожнини кожні 3 місяці, чергуючи клінічну консультацію в перші 6 років життя.
Пацієнтам з центромерними дефектами (70% випадків) рекомендується проводити щомісячне клінічне обстеження у перший рік життя та абдомінальне ультразвукове обстеження, кожні 3 місяці з наступною клінічною консультацією у перші 6 років життя.
Рівні альфа-фетопротеїну в плазмі крові (AFP) можуть бути використані як звичайний показник при протипухлинному нагляді. Його підвищений рівень слід інтерпретувати відповідно до загального специфічного рівня дітей із СРБ, оскільки АФП, як правило, вищий у дітей із СРН, ніж у звичайних дітей серед населення.