Римонабант

Антагоніст ендоканабіноїдних рецепторів, що використовується для лікування пацієнтів високого ризику

Петра Шумм-Дрегер, Мюнхен, та Сюзанна Хайнцль, Штутгарт

ендоканабіноїдної системи

Ендоканабіноїдна система

Ендоканабіноїди не зберігаються в нейронах, але, мабуть, лише повторно біосинтезуються при необхідності, а потім вивільняються. Це означає, що базальні рівні ендоканабіноїдів важко виявити. Крім того, ендоканабіноїди дуже швидко інактивуються гідролізом. На підставі різних досліджень за останні десять років вважається, що ендоканабіноїди виробляються в стресових ситуаціях з метою підтримання балансу інших нейромедіаторів, медіаторів, гормонів та цитокінів.

Відповідно до цієї концепції стимуляція рецептора CB1 є короткочасною і обмежена клітинами або тканинами, які піддаються стресу або пошкодженню. Це закінчується, коли організм відновиться після стресової ситуації.

Наскільки нам відомо, ендоканабіноїдна система є своєрідною «системою відновлення». Тимчасова активація відбувається

  • Релаксація: зменшення болю та тривоги, регулювання температури тіла, регулювання вироблення гормонів, зниження м’язового тонусу та артеріального тиску
  • Відпочинок: пригнічення рухової активності
  • Забудьте: усуньте страшні спогади
  • Захист: зменшення провідності збудження в мозку
  • Харчування: стимулювання апетиту та посилення винагороди

Тим часом, однак, також відомо, що існують хронічні патологічні стани, при яких синтез ендоканабіноїдів надмірно стимулюється протягом тривалого часу або пригнічується його розпад, що призводить до постійної переактивації рецепторів CB1. Надмірна стимуляція ендоканабіноїдної системи спостерігається, наприклад, при надмірній вазі та зловживанні нікотином (рис. 2).

Постійна надмірна активація системи при надмірній вазі пов’язана зі збільшенням споживання їжі та накопиченням жиру. Периферійно постійна активація CB1 стимулює ліпогенез в адипоцитах.

Антагоніст рецептора CB1 римонабант

У 1994 році перший лабораторій Санофі-Синтелабо був виявлений перший селективно діючий антагоніст рецептора CB1 (рис. 3), який був проданий у вересні 2006 року як Acomplia®.

Фармакодинаміка

Римонабант модулює надмірну активність ендоканабіноїдної системи шляхом вибіркового блокування рецептора CB1, що призводить до втрати ваги та поліпшення різних факторів метаболічного ризику. Римонабант діє на різні частини ендоканабіноїдної системи. Він діє на рецептори CB1 в мозку і тим самим регулює посилене почуття голоду. У той же час він діє на рецептори CB1 у жировій тканині черевної порожнини, в м’язах та печінці і, таким чином, покращує вуглеводний та жировий обмін (табл. 1).

Фармакокінетика

Римонабант випускається у формі таблетки, вкритої плівковою оболонкою, дозуванням 20 мг. Рекомендується приймати 20 мг вранці перед сніданком. Фармакокінетичні параметри римонабанту пропорційні дозі до дози 20 мг. Найважливіші фармакокінетичні параметри зведені в таблицю 2.

Поглинання

Абсолютна біодоступність римонабанту не визначена. Максимальні рівні в плазмі досягаються приблизно через 2 години після прийому, а рівноважний вплив римонабанту приблизно в 3,3 рази перевищує рівень після першої дози. У пацієнтів із ожирінням через більший об'єм розподілу час до стійкого стану майже вдвічі довший, ніж у осіб із нормальною вагою, на 25 днів. Зі збільшенням маси тіла пікова та мінімальна концентрації зменшуються.

Одночасний прийом їжі збільшує концентрацію в плазмі (максимальна концентрація на 67%, AUC на 48%). Тому рекомендується приймати римонабант вранці перед сніданком, щоб забезпечити рівномірне всмоктування.

розподіл

Вважається, що видимий периферичний об'єм розподілу римонабанту корелює з масою тіла; він вищий у пацієнтів із ожирінням, ніж у пацієнтів із нормальною вагою. Детальна інформація про розподіл недоступна.

Зв’язування з білками плазми

Зв’язування римонабанту з білками плазми крові є дуже високим - понад 99,9%.

обмін речовин

Римонабант метаболізується в основному в печінці ферментами цитохрому P450 (CYP3A) та шляхами аміногідролази.

елімінація

Виведення відбувається переважно за допомогою жовчної секреції з фекаліями, переважно у формі метаболітів. Лише близько 3% дози римонабанту виводиться із сечею.

Період напіввиведення

Період напіввиведення дуже довгий на 9 днів; у пацієнтів із ожирінням період напіввиведення може збільшитися до 16 днів.

Печінково-ниркова недостатність

Фармакокінетичні параметри римонабанту не змінюються, якщо функція печінки дещо порушена. Недостатньо даних або немає даних, щоб зробити висновки про фармакокінетику середньо важкої та важкої печінкової недостатності. Вплив функції нирок на фармакокінетику римонабанту також не вивчався.

Вікова та статева залежність

У пацієнтів літнього віку концентрація у плазмі крові вища, ніж у пацієнтів молодшого віку. Цільових досліджень з цього приводу немає. У фармакокінетиці чоловіків та жінок відмінностей немає.

Період напіввиведення від 3 до 4 днів значно менший у японців, ніж у білих; різниця обумовлена ​​різними обсягами периферійного розподілу; японці в середньому мають меншу масу тіла, ніж білі.

Темношкірі пацієнти можуть мати нижчі концентрації в плазмі, ніж інші пацієнти.

Клінічні результати

У програмі RIO (римонабант при ожирінні) в чотирьох дослідженнях фази III було обстежено понад 6600 пацієнтів із зайвою вагою, всі вони були подібними за структурою (табл. 3)

Всім пацієнтам у дослідженнях RIO рекомендували зменшити калорійність дієти на 600 ккал/день. Вони були подвійними сліпими та рандомізованими для прийому плацебо або римонабанту 5 або 20 мг протягом 1 або 2 років. У Ріо-Північній Америці терапевтична група була знову розділена (рандомізована) через рік.

Середній вік усіх пацієнтів становив від 45 до 56 років. Від 80 до 95% мали обхват талії понад 88 см (жінки) або понад 102 см (чоловіки). Середня маса тіла становила від 94 до 104 кг, середній індекс маси тіла (ІМТ) від 33 до 38 кг/м². Від 53 до 66% учасників дослідження залишались у дослідженні протягом 12 місяців.

Як видно з таблиці 4, вплив римонабанту на параметри ліпідів та масу тіла був послідовним та порівнянним у всіх дослідженнях

Загалом, рівень відсіву в клінічних дослідженнях RIO був порівнянним з будь-яким іншим довготривалим дослідженням у подібній досліджуваній групі. У дослідженнях програми RIO 15,7% пацієнтів припинили вживання римонабанту через несприятливі ефекти. У довгострокових дослідженнях частота припинення прийому римонабанту на другий рік була в межах групи плацебо. Загалом, побічні реакції на ліки були легкими та тимчасовими, а профіль безпеки римонабанту хорошим.

РІО ліпіди [2]

У дослідженні RIO-Lipids 1036 пацієнтів із зайвою вагою з дисліпідемією та ІМТ від 27 до 40 кг/м2 отримували плацебо-контрольований римонабант у дозі 5 мг або 20 мг на день. Пацієнти, які отримували 20 мг римонабанту протягом 1 року, втрачали в середньому 8,6 кг, тоді як пацієнти групи плацебо досягли середньої втрати ваги лише 2,3 кг. У групі римонабантів 75% пацієнтів втратили більше 5% маси тіла, у групі плацебо це вдалося лише 28%. На додаток до маси тіла та розміру талії позитивно впливали і метаболічні параметри. Концентрація холестерину ЛПВЩ зросла на 23% при застосуванні 20 мг римонабанту порівняно з плацебо, значення тригліцеридів зменшились на відносні 15%. На розмір часток LDL також вплинув сприятливо, частка дрібних атерогенних частинок LDL значно зменшилась.

На параметри гормону та основні фактори ризику серцево-судинних захворювань позитивно впливав прийом римонабанту: концентрація адипонектину зростала, концентрація лептину падала, а С-реактивний білок, важливий маркер запалення у зв’язку з профілем серцево-судинних ризиків, також суттєво знижувався. Крім того, покращилась чутливість до інсуліну та зафіксовано значно нижчі показники цукру в крові при пероральному тесті на толерантність до глюкози.

Римонабант переносився добре. Лише незначні побічні ефекти, які зазвичай швидко проходили, спостерігались частіше, це були нудота (12,7%) та запаморочення (10,4%). Серцево-судинних та центральних нервових побічних ефектів або депресивного настрою та станів тривожності не спостерігалося.

РІО-Європа [9]

Багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване плацебо дослідження RIO-Europe включало 1507 пацієнтів із надмірною вагою з ІМТ більше 30 кг/м2 або ІМТ більше 27 кг/м2 з гіперліпопротеїнемією або гіпертонією. Пацієнти отримували рімонабант 5 мг або 20 мг щодня. Після одного року лікування середнє зниження ваги на 4,8 кг у групі плацебо та 8,6 кг у групі римонабантів (20 мг/добу) (р 10%) не можна пояснити у зв'язку з прийомом ліків.

З іншого боку, частіше (від 1 до 10%) спостерігаються депресивні розлади, зміни настрою з депресивними симптомами, тривога, дратівливість, нервозність, розлади сну, випадкові (0,1-1%) симптоми паніки та емоційні розлади пов'язані з центральним ефектом рідко трапляються галюцинації.

Іншими можливими побічними ефектами були втрата пам’яті, діарея та блювота, припливи, свербіж та надмірне потовиділення, тендиніт, м’язові спазми та астенія. Дослідження для перевірки короткочасної та довгострокової пам’яті під час прийому римонабанту не показали відхилень протягом двох років у> 3000 пацієнтів. Хоча спостерігалося незначне збільшення депресії або депресивного настрою при застосуванні римонабанту, різниці у вирішальних характеристиках порівняно з плацебо не вдалося виявити. На підставі результатів «Шкільного тривожності та депресії» (HAD Score), який був зафіксований у програмі RIO, не вдалося визначити жодних відповідних змін у порівнянні з початковими значеннями тривоги та депресії. Зокрема, тема суїцидальності була дуже уважно розглянута в навчальній програмі РІО, і не було доказів посилення самогубства із застосуванням римонабанту.

Загалом, побічні реакції на ліки були легкими та тимчасовими; Як було зазначено вище, рівень відсіву у всій програмі вивчення РІО становив 15,7%, що не відрізнялося від досліджень зі схожими популяціями, а в довгострокових дослідженнях рівень відсіву при застосуванні римонабанту на другому році знаходився в межах групи плацебо.

Римонабант не викликає змін параметрів ферментів печінки.

Взаємодія

Через метаболізм через систему цитохрому P450 рекомендується з обережністю застосовувати одночасно з інгібіторами CYP3A, такими як кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, телітроміцин чи кларитроміцин.

Показання, дозування та застосування

В Європі римонабант застосовується на додаток до дієти та фізичних вправ для лікування пацієнтів із ожирінням з ІМТ понад 30 кг/м² або з надмірною вагою (ІМТ понад 27 кг/м2)
плюс такі фактори ризику, як цукровий діабет 2 типу та/або порушення обміну ліпідів. Поточні протипоказання наведені в таблиці 6.

Щоб уникнути серцево-судинних захворювань, слід розглядати комплексні фактори кардіометаболічного ризику. На додаток до гіпертонії, дисліпідемії (підвищення ЛПНЩ, зниження рівня холестерину ЛПВЩ, підвищення значень тригліцеридів), порушення толерантності до глюкози, маніфестний цукровий діабет 2 типу (підвищення рівня цукру в крові натще і після їжі та підвищення рівня HbA1c) та зокрема збільшена окружність талії є важливим маркером профілю серцево-судинного ризику. На додаток до зміни способу життя при тривалій зміні дієти, зменшенні ваги та регулярних фізичних вправах, лікарські заходи повинні зменшити серцево-судинний профіль ризику цих пацієнтів.

Вартість терапії

Як видно з таблиці 7, споживання римонабанту коштує 3,59 євро/день. Виробник подав заперечення проти класифікації наркотиків способу життя Федеральним об'єднаним комітетом (рішення очікує на розгляд).

Оцінка та висновок

З римонабантом вперше доступна речовина, яка забезпечує довгострокове цілісне лікування кардіометаболічних факторів ризику і, отже, може зменшити значно підвищений ризик серцево-судинних захворювань у пацієнтів із ожирінням разом із модифікацією способу життя. Застосування римонабанту особливо корисно пацієнтам, яким найбільше виграє прямий вплив діючої речовини римонабант на численні фактори ризику. Це пацієнти зі збільшеним розміром талії, цукровим діабетом 2 типу та/або порушеннями ліпідного обміну.

Раніше доступні препарати для схуднення дозволяли принаймні тимчасово знижувати вагу (наприклад, сибутрамін або орлістат), але не були придатними для безпосереднього впливу або зменшення профілю серцево-судинного ризику та факторів, що відповідають за це. Якщо римонабант добре переноситься, можна значно зменшити масу тіла та досягти значного поліпшення глюкози, ліпідного обміну та запальних факторів, що відповідають за пошкодження серцево-судинної системи, шляхом прямого впливу речовини, що не залежить від маси тіла (50% прямого впливу римонабанту).

З першим селективним антагоністом рецептора CB1 римонабантом існує новий варіант терапії ожиріння, цукрового діабету 2 типу та/або розладів ліпідного обміну, який у поєднанні із зміною способу життя та, можливо, необхідними додатковими ліками для основного захворювання, значно зменшує значний ризик серцевих захворювань. Хвороби кровообігу у цієї групи пацієнтів гарантовані.

література

1. Кліленд SJ, Саттар Н. Чи тягне римонабант свою вагу при цукровому діабеті 2 типу? Lancet 2006; 368: 1632-4.

2. Депрес JP та ін. Вплив римонабанту на метаболічні фактори ризику у пацієнтів із зайвою вагою з дисліпідемією. N Engl J Med 2005; 353: 2121-34.

3. Ді Марцо V та ін. Ендоканабіноїди, що регулюються лептином, беруть участь у підтримці споживання їжі. Nature 2001; 410: 822-5.

4. Гельфанд Є.В., Гармата CP. Римонабант: блокатор канабіноїдних рецепторів типу 1 для лікування багатьох кардіометаболічних факторів ризику. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 1919-26.

5. Іранмеш А та ін. Дослідження, що оцінює ефективність римонабанту у хворих на цукровий діабет, що не отримували наркотики. 9-й Всесвітній конгрес з діабету, Кейптаун, 5 грудня 2006 р.

6. Паготто У. Боротьба з ожирінням та супутніми факторами ризику шляхом антагонізації рецепторів канабіноїдів 1 типу. Lancet 2005; 365: 1363-4.

7. Pi-Sunyer FX та ін. Вплив римонабанту, блокатора рецепторів канабіноїдів-1, на вагу та кардіометаболічні фактори ризику у пацієнтів із надмірною вагою або ожирінням. ДЖАМА 2006; 295: 761-75.

8. Scheen AJ, Finer N, Hollander P, Jensen MD, Van Gaal LF, for RIO Diabetes Study Group. Ефективність та переносимість римонабанту у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із зайвою вагою або ожирінням: рандомізоване контрольоване дослідження. Lancet 2006; 368: 1660-72.

9. Ван Гаал та ін. Вплив блокатора канабіноїдів 1-рецептора римонабант на зниження ваги серцево-судинних факторів ризику у пацієнтів із надмірною вагою: 1-річний досвід дослідження RIO-Europe. Lancet 2005; 365: 1389-97.

Головний лікар проф. Петра-Марія Шумм-Дрегер, Städtisches Klinikum München GmbH, Klinikum Bogenhausen, 3-те медичне відділення, Englschalkinger Straße 77, 81925 Мюнхен, електронна пошта: [email protected]
Лікар. Сюзанна Хайнцл, редактор лікарської терапії, Birkenwaldstr. 44, 70191 Штутгарт, електронна адреса: [email protected]

Рис. 1. Канабіноїдні рецептори CB1 та CB2 є рецепторами, пов'язаними з G-білками, які активуються ендоканабіноїдами анандамідом та 2-арахідоноїлгліцерином

Рис. 2. Роль ендоканабіноїдної системи (ЕКС) у ожирінні та зловживанні нікотином

Рис. 3. Римонабант (Acomplia®), блокатор ендоканабіноїдних рецепторів для лікування пацієнтів з ожирінням, цукровим діабетом 2 типу та/або порушеннями обміну ліпідів, що мають високий ризик

Таблиця 1. Місця дії та механізми блокатора рецепторів CB1