Рофлуміласт знижує частоту загострення у пацієнтів із високим ризиком

Лікар. Барбара Еккер-Шліпф, Гольцгерлінген

У попередніх дослідженнях інгібітор фосфодіестерази 4 рофлуміласт знижував рівень загострення у пацієнтів із хронічною обструктивною хворобою легень (ХОЗЛ) на агоністах бета2 тривалої дії. Ефективність рофлуміласту в даний час також показана у пацієнтів із високим ризиком при комбінованій терапії інгаляційних глюкокортикоїдів та агоністів бета2 тривалої дії. Рофлуміласт суттєво знижував частоту загострень та покращував функцію легенів у цих пацієнтів з важкою формою ХОЗЛ та хронічним бронхітом.

Важка хронічна обструктивна хвороба легень (ХОЗЛ) пов’язана з періодичними загостреннями, які потребують агресивної терапії та часто госпіталізації. Ці загострення погіршують стан здоров’я, прискорюють зниження функції легенів та збільшують смертність уражених пацієнтів. Для профілактики загострень в даний час рекомендуються два альтернативні терапевтичні підходи: інгаляційний мускариновий антагоніст тривалої дії або фіксована комбінація, що складається з інгаляційного глюкокортикоїду та агоніста бета2 тривалої дії. Крім того, обидва підходи до лікування також можна поєднувати. Хоча ці терапії можуть значно зменшити загострення, вони не можуть повністю їх усунути. Особливо це стосується тих загострень, які потребують госпіталізації.

Інші лікарські препарати, перевірені для запобігання загострення ХОЗЛ, включають макроліди тривалої дії, інгібітори HMG-CoA-редуктази (статини), теофілін та ацетилцистеїн. Однак жоден із цих варіантів не був переконливим при розгляді можливих побічних ефектів.

Рофлуміласт (Daxas ®), пероральний інгібітор фосфодіестерази-4 з протизапальною дією, може поліпшити роботу легенів та зменшити загострення у пацієнтів з ХОЗЛ. Ще не було відомо, чи ця речовина також ефективна у пацієнтів, які застосовують фіксовану комбінацію інгаляційного глюкокортикоїду та агоніста бета2 тривалої дії. В даний час постулюється, що рофлуміласт може знизити частоту загострень у пацієнтів з важкою формою ХОЗЛ із ризиком загострення навіть під час комбінованої терапії з інгаляційними глюкокортикоїдами та агоністами бета2 тривалої дії.

Вивчати дизайн

Дослідження REACT (Рофлуміласт та загострення у пацієнтів, які отримують відповідну комбіновану терапію) було розпочато з метою перегляду цього постулату, а також для кращого розуміння побічних ефектів та створення профілю ризику та вигоди у цій спеціальній групі пацієнтів. Подвійне сліпе, контрольоване плацебо дослідження III/IV фази було проведено в період з квітня 2011 року по травень 2014 року у 1945 хворих з важкою формою ХОЗЛ. Випробовуваних набирали з 203 центрів (амбулаторій, лікарень, практик пульмонологів та лікарів загальної практики) у 21 країні. Учасники дослідження були віком від 40 років, історія куріння мала щонайменше 20 пачок (кількість пачок сигарет, викурених на день × кількість років куріння), діагноз ХОЗЛ з важкою задишкою, симптомами хронічного бронхіту та принаймні двома загостреннями у попередньому році. Випробовуваних було випадковим чином розподілено на дві дослідницькі групи:

Рофлуміласт 500 мкг перорально один раз на день; 973 пацієнти
Плацебо; 972 пацієнти

Досліджувані ліки (верум або плацебо) вводили перорально один раз на день у поєднанні з фіксованим інгаляційним глюкокортикоїдом та агоністом бета2 пролонгованої дії. Дозволено основне лікування тіотропієм.

Первинним результатом дослідження був показник середнього та важкого загострення на пацієнта та рік, що визначається аналізом намірів для лікування.

Результат дослідження

Із загальної кількості 1945 пацієнтів, 969 пацієнтів у групі, яка отримує верум, і 966 пацієнтів у групі плацебо, нарешті, можуть бути включені в аналіз намірів для лікування.

Згідно з регресійним аналізом Пуассона, частота помірних та важких загострень у групі рофлуміласту була на 13,2% нижча, ніж у групі плацебо (рофлуміласт 0,805% проти плацебо 0,927%; коефіцієнт коефіцієнта [RR] 0,868; 95% - Довірчий інтервал [ДІ] 0,753–1,002; р = 0,0529). Порівняльне значення також було отримано за допомогою попередньо визначеного аналізу чутливості з використанням негативної біноміальної регресії. Тут рофлуміласт спричинив зменшення частоти загострення на 14,2% порівняно з плацебо (рофлуміласт 0,823% проти плацебо 0,959%; RR 0,858; 95% ДІ 0,740-0,995; p = 0,0424).

Про побічні ефекти повідомляли 648 (67%) з 968 пацієнтів, які отримували рофлуміласт, та 572 (59%) з 967 пацієнтів, які отримували плацебо. Серйозні побічні ефекти спостерігались у 249 суб'єктів (26%) у рофлуміласті та у 285 (30%) у групі плацебо. Найпоширеніші побічні ефекти включали загострення ХОЗЛ, діарею, втрату ваги та нудоту та пневмонію. Більше пацієнтів у рофлуміласті, ніж у групі плацебо, кинули через побічні ефекти: 104 (11%) проти 52 (5%).

Вторинною кінцевою точкою дослідження була смертність. Суттєвих відмінностей між верумом та плацебо щодо цього питання не виявлено. Протягом періоду подвійного сліпого лікування у групі рофлуміласту було зафіксовано 17 смертей (1,8%) проти 18 (1,9%) у групі плацебо. Частота серйозних серцево-судинних інцидентів суттєво не відрізнялася між двома дослідженнями.

Висновок

Результати цього дослідження показують, що інгібітор ФДЕ-4 рофлуміласт зміг значно зменшити частоту помірних та важких загострень та поліпшити функцію легенів у пацієнтів з важкою формою ХОЗЛ та хронічним бронхітом, які мали загострення, незважаючи на комбіновану терапію інгаляціями. З новим терапевтичним підходом частота госпіталізації також була вперше знижена в такому колективі пацієнтів. Крім того, кількість побічних ефектів не збільшувалася, незважаючи на додаткові препарати, і порівняно з дослідженнями з меншою кількістю препаратів. Супутні переваги для клініки та фінансування витрат виправдовують подальший пошук випадків ризику (з наявним ризиком загострень, незважаючи на комбіновану терапію), які можуть отримати найбільшу користь від лікування рофлуміластом.

джерело

Martinez FJ та ін. Вплив рофлуміласту на загострення у пацієнтів з важкою хронічною обструктивною хворобою легень, неконтрольованою комбінованою терапією (REACT): багатоцентрове рандомізоване контрольоване дослідження. Lancet 2015; 385: 857-66.