Саркома Юінга сприяє фатальній взаємодії - MedMix
Саркома Юінга - злоякісний рак кісток, який зустрічається переважно у дітей, підлітків та молодих людей. Саркоми Юінга характеризуються єдиною мутацією генетичного драйвера, злиттям онкогену EWSR1-FLI1, яка є результатом спонтанної мутації. Одного лише EWSR1-FLI1, здається, недостатньо, щоб викликати розвиток пухлин. Зараз дослідники навколо Dr. Томас Грюневальд, керівник лабораторії дитячої саркомбології при Патологічному інституті LMU, спільно з колегами з Інституту Кюрі в Парижі та Національного інституту раку в Бетесді вперше виявив спонтанну соматичну мутацію в пухлинних клітинах та вроджену генетичну чутливість, тобто генетичну варіацію. які роблять вас сприйнятливими до певної хвороби, взаємодіють і таким чином сприяють розвитку саркоми Юінга. В даний час вони повідомляють у журналі Nature Genetics про свої результати, за що вони вже були нагороджені Міжнародною премією за дослідження Німецької конференції щодо саркоми 2015 р.
Дослідження саркоми Юінга характеризується інтегративним підходом
Команда Томаса Грюневальда вперше створила детальну карту всіх генетичних варіацій у раніше підозрюваній області генетичної сприйнятливості за допомогою цілеспрямованого глибокого секвенування ДНК зародкової лінії кількох сотень хворих на саркому Юінга та досліджуваних із здорової контрольної групи. Вони поєднали каталог вроджених варіантів ризику, отриманий таким чином, з даними епігенетичного та функціонального аналізів.
Використовуючи цей інтегративний підхід, дослідники LMU виявили, що певний варіант сприйнятливості в ДНК зародкової лінії хворих на саркому Юінга має вирішальне значення, щоб додаткова мутація соматичного водія EWSR1-FLI1, яка відбувається лише в пухлинних клітинах, була повністю ефективною Може мати ефект. "Наша робота є першою офіційною документацією про конкретну та пряму взаємодію між соматичною мутацією водія та варіацією зародкової лінії, яка сприяє захворюванню", - говорить Томас Грюневальд.
Саркома Юінга використовує ембріональні сигнальні шляхи
Досліджуючи варіації зародкової лінії, дослідники виявили, що ген EGR2 відіграє важливу роль у зростанні та, можливо, у розвитку саркоми Юінга, оскільки він бере участь у ключових сигнальних шляхах. EGR2 відіграє важливу роль у розвитку клітин попередника мозку та кісток в ембріональному віці, регулюючи поділ клітин. Певна варіація регуляторного елементу EGR2 є фатальною в той момент, коли мутація драйвера EWSR1-FLI1 відбувається спонтанно: Потім відбувається масове підвищення регуляції EGR2 в клітинах саркоми Юінга і ввімкнення нормально деактивованої програми проліферації ембріона та стовбурових клітин. Це сприяє виникненню захворювання у людей, які мають генетичні варіанти ризику, і, можливо, сприяє більш агресивному перебігу захворювання.
Цей механізм може також пояснити, чому діти та підлітки європейського походження частіше хворіють на саркому Юінга. Використовуючи дані проекту 1000 геному, який зараз охоплює генетичний склад декількох тисяч людей, дослідники вивчили частоту виявлених змін у різних популяціях: «Близько 81 відсотка європейців мають принаймні один алель ризику в ДНК своєї зародкової лінії, тоді як це рідко трапляється у африканців. Однак алель вступає в дію лише в тому випадку, якщо мутація взаємодіючого драйвера EWSR1-FLI1 також відбувається в соматичній клітині. На щастя, цей зв’язок дуже рідкий », - каже Грюневальд.
Лікар LMU та його колеги сподіваються, що їх результати можуть бути використані терапевтично. У культурах клітин та на мишачих моделях дослідники вже змогли показати, що пухлинні клітини не розвиваються далі, якщо сигнальний шлях, регульований EGR2, відключений.