Псоріаз - нові висновки щодо патогенезу та терапії

Псоріаз - нові уявлення про патогенез та лікування

Мровець, Ульріх; Багатий, Крістіан

Наукові знання за останні кілька років призвели до нового погляду на патогенез та концепцію захворювання на псоріаз. Розширене розуміння тягаря захворювання цим частим хронічним дерматозом також вимагає повторної оцінки. Через схожість запального процесу та супутніх захворювань, а також у відповідь на певні методи лікування, псоріаз входить до групи «імунно-опосередкованих запальних захворювань» (IMID), до якої також належать ревматоїдний артрит та хвороба Крона. У межах цієї групи псоріаз зарекомендував себе як зразок захворювання; Сучасні терапевтичні засоби, такі як терапевтичні антитіла, вперше розробляються спеціально і в першу чергу для псоріазу і лише пізніше тестуються на інші показання. Метою цього огляду є узагальнення нових висновків щодо патогенезу, значення супутніх захворювань та терапії та управління терапією.

Завданнями цієї статті є:

- Під псоріазом слід розуміти комплекс шкірних проявів та супутніх захворювань на основі хронічної, імунологічно опосередкованої запальної реакції
- Зрозуміти обмеження постраждалих пацієнтів через тягар хвороб та зниження якості життя, пов’язаного зі здоров’ям
- Показати можливості терапії на основі існуючих рекомендацій та з особливим урахуванням новітніх препаратів, які спеціально втручаються в процес захворювання.

Епідеміологія та генетика
Псоріаз характеризується постійною поширеністю від 2 до 3 відсотків у західних промислово розвинутих країнах. Для Німеччини це означає близько двох мільйонів постраждалих пацієнтів (табл. 1). Це робить псоріаз одним із найпоширеніших хронічних запальних захворювань (для порівняння: поширеність ревматоїдного артриту близько 0,8-1 відсотка, хвороба Крона близько 0,5%). За даними Центрального інституту державного медичного страхування, у першому кварталі 2000 року через псоріаз було близько одного мільйона контактів з лікарем, близько половини з дерматологом, а інша половина - з сімейним лікарем.

Приблизно в 40 відсотках випадків псоріаз виникає в сім'ях, існує зв'язок із особливостями системи HLA (HLA-Cw6 та -DR7), і пацієнти, як правило, перебувають на другому-третьому десятилітті життя на початку захворювання. Ця форма також відома як псоріаз 1 типу. При псоріазі 2 типу немає сімейної кластеризації та асоціації HLA, пік першого прояву припадає на п’яте-шосте десятиліття життя.

Оскільки перший прояв псоріазу відбувається в половині всіх випадків до 22 років, пацієнти страждають на псоріаз протягом багатьох десятиліть, і необхідна терапія протягом усього життя, особливо при більш важких хронічних формах.

Клінічні форми псоріазу
Типовою шкірною зміною (первинна флуоресценція) псоріазу є різко відмежований еритросквамозний наліт, при якому інфільтрація та почервоніння можуть розглядатися як клінічний корелят запалення та лущення як ознака гіперпаракератозу. Близько двох третин пацієнтів відчуває свербіж (8).

Приблизно у 30 відсотків пацієнтів псоріатичний запальний процес вражає матрикс нігтів та/або нігтьове ложе і призводить до типових змін нігтів (рис. 1g), які узагальнюються як псоріаз нігтів. Сюди входять плямисті, білуваті зміни (лейконіхія) та точкові дефекти нігтів (крапчасті нігті) до дистрофії нігтьової пластини, а також осколкові кровотечі та коричневе забарвлення нігтьового ложа (олійні плями).

Псоріатичний артрит
Приблизно у 20 відсотків пацієнтів запальне захворювання суглобів, відоме як псоріатичний артрит (PsA), виникає через багато років після появи першого шкірного прояву. Однак PsA рідко може виникати без прояву шкірних симптомів або до них. Уражаються дрібні суглоби пальців рук і ніг, як правило, це дистальний міжфаланговий суглоб (поліартрит; "DIP-артрит") або окремі великі суглоби (олігоартрит). Близько 40 відсотків пацієнтів з PsA мають (додатково) ураження хребта спондилартритом та сакроілеїтом. Типово переважно асиметричне ураження суглоба, наприклад, артрит усіх суглобів пальця (втягнення в промінь) поруч з пальцями без ураження або лише одного суглоба. Запалення в областях, в яких сухожилля, зв’язки або капсули суглобів випромінюються в кістки, є типовим для ПСА, запалюючись (ентезит), внаслідок чого найчастіше страждає прикріплення ахіллового сухожилля. Запальне ураження сухожиль і сухожильних оболонок може спричинити набряк ураженого пальця руки або ноги, відомий як дактиліт.

Клінічні ступені псоріазу
При класифікації тяжкості псоріазу диференціюють легку від середньої тяжкості до важку. При визначенні вираженості шкірних покривів враховуються симптоми псоріазу. Зазвичай це визначається шляхом визначення "Індексу площі та тяжкості псоріазу" (PASI), який реєструє симптоми еритеми, інфільтрації та лущення, а також ступінь впливу чотирьох областей тіла на голову, тулуб, руки та ноги (e3), або відсоток уражена поверхня тіла ("площа поверхні тіла", [BSA]).

При досягненні PASI 40, відповідно до рекомендацій S3, PASI> 10 є критерієм середнього та важкого псоріазу. Якщо використовується BSA, BSA> 10 вважається характеристикою псоріазу середнього та важкого ступеня тяжкості (14).

З іншого боку, також враховується індивідуальне погіршення якості життя, пов’язаного зі здоров’ям, для чого зарекомендував себе „Дерматологічний індекс якості життя” (DLQI) (опитувальник за адресою: http://www.dermatology.org.uk/index.asp?portal/ якість/dlqi.html). DLQI коливається від 0 до 30. При значеннях 0 і 1 пацієнт, як правило, не страждає шкірним захворюванням, при значеннях> 10 порушення вже дуже серйозні (11). Усі параметри також використовуються для оцінки ефективності в клінічних дослідженнях і підходять для встановлення цілей терапії. З PASI> 10 або BSA> 10 і DLQI> 10 передбачається середній та важкий псоріаз, який, як правило, вимагає системної терапії (12, 13). При оцінці тяжкості псоріазу також слід брати до уваги інші параметри, такі як реакція на попередню терапію, залучення видимих ділянок (включаючи шкіру голови та нігтів) або область статевих органів та наявність особливих симптомів, таких як свербіж, який у особливих випадках може мати системний характер Зробити терапію необхідною (14).

Окрім тяжкості захворювання, важлива активність псоріазу. Анамнестична інформація про виникнення нових уражень за короткий проміжок часу, поширення існуючих вогнищ та повторний рецидив після терапії може бути вираженням високого рівня активності захворювання. Ці фактори, зокрема, мають велике значення для вибору терапевтичних стратегій.

Супутні захворювання
Пацієнти з псоріазом частіше страждають певними супутніми захворюваннями, які мають значне значення для захворюваності, а в деяких випадках і для смертності від захворювання, що може зменшити тривалість життя (15). Посилення серцево-судинних захворювань, таких як інфаркти або інсульти, свідчить про те, що хронічний запальний процес може бути безпосередньо чи опосередковано залучений. Пряме залучення, наприклад, через дисфункцію ендотелію через постійно підвищений рівень медіаторів, таких як судинний фактор росту ендотелію (VEGF), призводить до того, що пацієнти з псоріазом або PsA без класичних факторів ризику значно посилюють атеросклероз страждати (16, e4). Цей зв’язок на функціональному та патофізіологічному рівні є частиною сучасної концепції супутньої патології.

Ризик серцево-судинних захворювань у хворих на псоріаз додатково збільшується через посилення метаболічного синдрому, комплексу артеріальної гіпертензії, діабету та порушень ліпідного обміну, пов’язаних із основним ожирінням (17). Це трапляється приблизно вдвічі частіше у пацієнтів із псоріазом у віці від 40 до 60 років, ніж у контрольних осіб (18).

Прямі та непрямі наслідки можуть пояснити, що залежно від віку та тяжкості захворювання у хворих на псоріаз значно збільшується ризик розвитку коронарного склерозу, інфаркту чи інсульту. Наприклад, у 30-річного пацієнта з важким псоріазом ризик інфаркту міокарда приблизно втричі вищий (19), а ризик смерті від серцевого нападу або інсульту у пацієнтів, які рано лікувались та неодноразово лікувались від псоріазу, становить близько 2,6- збільшено в рази (20).

Для догляду за хворими на псоріаз це означає, що особливу увагу потрібно приділяти супутнім захворюванням, таким як метаболічний синдром та їх терапія, а також слід лікувати та усувати інші фактори ризику серцево-судинних захворювань.

Якість життя
Порівняльні дослідження та великі опитування серед членів організацій самодопомоги пацієнтів показують, що пацієнти з псоріазом мають психічні та психологічні порушення так само, як і пацієнти із серцевими захворюваннями, злоякісними пухлинами чи діабетом (21, 22, e5). Дослідження, проведене в Німеччині в 2005 р. На пацієнтах, які звернулись до дерматолога через їхній псоріаз, показало високу середню активність захворювання та значне погіршення якості життя, пов'язаного зі здоров'ям, із середнім рівнем DLQI 8,6 (23). На додаток до посилених суїцидальних тенденцій, пацієнти з псоріазом частіше страждають депресивними захворюваннями та підвищеним споживанням алкоголю (24). Як і інші хронічні захворювання шкіри, псоріаз призводить до вираженої стигматизації у постраждалих людей. Згідно з відповідними дослідженнями, механізми подолання навичок (копінг-навичок) у людей, хворих на псоріаз, знижені.

Рекомендації та терапевтичні цілі при псоріазі
Розуміння значних порушень уражених хворих та концепція псоріазу як запального системного захворювання з чіткою захворюваністю та підвищеною смертністю призвели до обговорення терапевтичних цілей псоріазу на тлі досі неадекватної ситуації з постачанням (23).

Як терапевтичні цілі для короткострокового та довгострокового лікування псоріазу пропонується мінімальне 75-відсоткове поліпшення PASI (PASI 75) та зменшення DLQI до 0 або 1 (14). Мінімальною метою, яка повинна призвести до зміни лікування, якщо її не досягнути, є 50-відсоткове покращення PASI та зменшення DLQI до значень 6 тижнів) без перерви.

Аналоги вітаміну D3 (кальципотріол, такальцитол) за останні роки досягли великого значення. Тут також, незважаючи на дещо слабший ефект, існує хороший профіль ризик-користь; побічні ефекти, такі як місцеве подразнення на початку терапії, рідкісні. Комбінований препарат аналогу вітаміну D3 кальципотріолу та помірно потужного кортикостероїду, для якого доступне контрольоване дослідження протягом року, дуже успішно та у багатьох випадках використовується як терапія "першої лінії". Препарат можна застосовувати один раз на день, його ефективність та безпека/переносимість високі (25, e6). Антралін досі успішно використовується в клініках, але лікування відіграє лише незначну роль в амбулаторній терапії через низьку практичність. Тут також слід спостерігати місцеві подразнення («антраліновий дерматит»). Катрани, для яких існує негативна оцінка користі та ризику, більше не актуальні при місцевій терапії псоріазу (11). Препарати для годування є важливим доповненням до специфічної терапії псоріазу, супутньої терапії або протягом інтервалу лікування.

світлотерапія
Для помірних форм псоріазу та тих, які не реагують на місцеве лікування, застосування ультрафіолету підходить для індукції ремісії, але не як підтримуюча терапія, що пов’язано з підвищеним ризиком раку шкіри. Сьогодні в основному використовується УФ-терапія вузького спектра (311 нм). Опромінення UVA після введення фотосенсибілізатора (псорален) всередину, над водою для ванни або у вигляді крему (PUVA) показує високу ефективність.

Системна терапія
Системне лікування особливо підходить для пацієнтів з помірним та важким псоріазом, а також для пацієнтів з частими рецидивами та високою активністю захворювання. В останні роки показання було розширено, і його слід завжди враховувати, якщо інші терапевтичні заходи не можуть досягти достатнього терапевтичного успіху. Сюди входять пацієнти з важким псоріазом нігтів або особливо вираженим ураженням видимих ділянок.

Чудовим доповненням до терапевтичного репертуару є біопрепарати, схвалені для лікування псоріазу (табл. 2), які в цілому мають хороший профіль ризик-користь, а також ефективні у пацієнтів, які не можуть (більше не отримують) належного лікування звичайними системними терапевтичними засобами. Біопрепарати - це генетично або біотехнологічно отримані продукти живих клітин. Це цитокіни, злиті білки з поверхневих молекул і постійний фрагмент імуноглобулінів або антитіл, які компенсують дисбаланс дисрегульованої імунної системи і тим самим полегшують клінічні симптоми.

Терапевтичні антитіла проти TNFa, інфліксимабу та адалімумабу демонструють дуже хорошу ефективність при вульгарному псоріазі та псоріатичному артриті.

Ефективність етанерцепту, злитого білка, спрямованого проти TNFα, порівнянна з ефективністю антитіл при псоріатичному артриті. Для того, щоб досягти значного поліпшення шкірних симптомів, зазвичай у перші дванадцять тижнів застосовують вищі дози 2-50 мг/тиждень.

Ефалізумаб, антитіло проти молекули адгезії клітинної поверхні LFA-1 ("антиген 1, асоційований з функцією лейкоцитів"), пригнічує міграцію запальних клітин у шкіру та ефективний лише при вульгарному псоріазі, але не при псоріатичному артриті. Терапія є успішною через півроку приблизно у 40 відсотків пацієнтів, але окремі пацієнти отримують користь від тривалої терапії.

З усіма біопрепаратами, схваленими для псоріазу, підвищений ризик зараження під час використання. З антагоністами TNFα також існує ризик реактивації туберкульозу. Діючий настанова S3 "Терапія вульгарного псоріазу" (11) надає детальну інформацію про фактичну ефективність різних місцевих та системних препаратів та багато практичних рекомендацій щодо їх використання.

Конфлікт інтересів
Професор У. Мровец отримував гонорари за консультаційні послуги, лекції та витрати на відрядження від наступних компаній і брав участь у реалізації клінічних досліджень та проектів наукового співробітництва з такими компаніями: Abbott, Biogen-Idec, Fumapharm, Essex, Schering-Plough, Centocor, Wyeth, Merck - Сероно, Лео Фарма, Гальдерма.
Професор К. Рейх отримував гонорари та/або витрати на поїздки за консультаційні та/або лекційні роботи від наступних компаній та/або брав участь у проведенні клінічних досліджень для таких компаній: Abbott, Biogen-Idec, Bristol-Meyers Squibb, Centocor, Essex Pharma, Leo Pharma, Schering-Plough, Merck-Serono і Wyeth.

Дати рукопису
подано: 6 травня 2008 р., перероблена версія прийнята: 17 вересня 2008 р

Звернення до автора
Професор доктор мед. Ульріх Мровець
Центр псоріазу
Кафедра дерматології, венерології та алергології
Університетський медичний центр Шлезвіг-Гольштейн, Кампус Кіль
Schittenhelmstrasse 7, 24105 Кіль
Електронна адреса: [email protected]