Серцеві недостатності мітохондріального походження - Питання дієтичних медичних наук

Пол Бен і П'єр Растін *

мітохондріального

Inserm UMR1141, Hôpital Robert Debré, 48, бульвар Серур'є, 75019 Париж, Франція

Структура рідини мітохондріальної мережі дає можливість певним чином забезпечити у всіх точках клітини численні метаболічні функції та продукцію АТФ. В усі часи структура цієї мережі залежить від балансу між явищами злиття та розподілу мітохондрій, контрольованих низкою білків, значення яких починає виявлятися в різних фізіологічних та патологічних процесах [1–4] (→).

(→) Див. Синтез К. Соване та ін., РС n ° 10, жовтень 2010 р., сторінка 823 та Е. Сарзі та А. Ретіг, РС n ° 2, лютий 2010 р., сторінка 171

Таким чином було показано, що аномальне дозрівання білка OPA1 (атрофія зорового нерва 1, динамін-подібна гуанозинтрифосфатаза) та отримана фрагментація мітохондрій є причинами серцевої недостатності у мишей [5]. Ця демонстрація заснована на використанні п’яти моделей мишей, що характеризуються гомозиготною делецією одного або обох (подвійних мутантів) генів, що кодують протеази YME1L (i-AAA протеаза) та OMA1 (ІМ пептидаза), обидва відомі регулюють протеоліз білка OPA1 [6]. Ця умовна делеція є або повсюдною, впливаючи на все тіло, або специфічною для серцевої тканини або скелетних м’язів, або навіть одночасною в цих двох тканинах.

Життєво важлива роль протеази YME1L, яка контролює долю білка OPA1, ключового чинника морфології мітохондрій

Спочатку завдяки використанню лінії миші, що експресує Cre рекомбіназу 1 під контролем повсюдного промотору β-актину, гомозиготна делеція будь-якогоYme1l, будь-який зОма1, вперше був отриманий у всіх тканинах. Поки миші Oma1 - /- народжені за законами Менделя, мишей немає Yme1l -/ - не життєздатний. Насправді, зі стадії E 8.5 2, ембріони Імель1 -/ - демонструють різке уповільнення росту та змінюють серцебиття. Ніяких гомозиготних мишей Yme1l -/ - отримано понад E 13.5, що підкреслює життєво важливу роль YME1L.

Для того, щоб вивчити роль YME1L у серцевій функції, делецію гена, що кодує білок, потім отримували спеціально в кардіоміоцитах завдяки використанню лінії мишей, де Cre-рекомбіназа експресується лише в кардіоміоцитах. Ця делеція індукує посилений протеоліз OPA1 пептидазою OMA1, що призводить до фрагментації мітохондріальної мережі in vivo (рисунок 1). Це призводить до прискореної смертності, у мишей із серцевою дисфункцією пов’язана зі зменшеною фракцією викиду лівого шлуночка 3 через розширення шлуночка, маса якого дотримується.

Послідовність подій, що ведуть від делеції Yme1l до серцевої недостатності у мишей. Делеція гена, що кодує протеазу YME1L, призводить до прискореного протеолізу білка OPA1 з, як головний наслідок, посиленим поділом мітохондріальної мережі (червоні стрілки). Серцевий метаболізм порушується, що призводить до відмови спостерігається у мишей з делецієюYme1l в серці (червоні стрілки). Додаткове видаленняОма1 (зелені стрілки), стабілізатор OPA1, коригує у цих мишей втратуYme1l в серці. Без впливу на мітохондріальну мережу, збільшення балансу жиру/глюкози, що надходить у серце цих мишей, дозволяє йому уникнути невдачі. Така зміна балансу жиру/цукру може бути досягнута або дієтою з високим вмістом жиру, або шляхом видаленняYme1l цього разу в м’язі (зелені стрілки). YME1L: i-AAA протеаза; OPA1: атрофія зорового нерва 1; OMA1: ІМ пептидаза.

Порушення, викликані мітохондріальною мережею кардіоміоцитів шляхом делеціїІмель1 глибоко впливають на обмін речовин

У кардіоміоцитах відсутність YME1L призводить до фрагментації мітохондріальної мережі, яка потім виявляється пунктурованою. Отже, у цих клітинах метаболізм відзначається зменшенням окислення жирних кислот, спричиненим зменшенням β-окислення мітохондрій, на що вказує загальне зниження ацилкарнітинів 4. Крім того, спостерігається одночасне збільшення споживання глюкози серцем, що призводить до метаболічного дисбалансу, який спостерігається при серцевій недостатності [7]. ВидаленняYME1L таким чином викликає глибокі зміни в морфології мітохондріальної мережі, достатні для глибокого впливу на клітинний метаболізм і спричинення розширеної кардіоміопатії, що спричиняє передчасну смерть тварини.

Єдине видаленняОма1 захищає від шкідливих наслідків видаленняYme1l

Шкідливий каскад, пов’язаний із видаленнямYme1l надає білку OPA1 центральну роль, оскільки останній має вирішальне значення для зменшення фрагментації мітохондрій, збільшеної за відсутності YME1L. Оскільки протеоліз білка OPA1 залежить від протеази OMA1, було зроблено завдання вивчити ефект подвійної делеціїYme1l і D 'Ома1 в кардіоміоцитах. Делеція другого гена, Ома1, справді підозрюється у здатності зменшувати шкідливі наслідки делеції першого гена, Yme1l. Мутант подвійного нокауту (нокаут), отриманий повторним використанням системи Cre-Lox, що впливає на обидва гени, тому було здійснено спробу, і, кардинально, незважаючи на відсутність YME1L, ген був видалений Ома1 запобігає посиленому протеолізу OPA1 і відновлює нормальну морфологію мітохондріальної мережі. Як результат, миші демонструють серцеву функцію, пов’язану з стійкістю до стресу, які обидва є нормальними. Таким чином, розширена кардіоміопатія, яка виникає в результаті видаленняYme1l можна повністю запобігти додатковим видаленнямОма1 який блокує протеоліз OPA1, відновлюючи тим самим нормальну морфологію мітохондріальної мережі.

Парадоксальна генетична корекція, місце для метаболізму

Системна зміна метаболізму глюкози, пов'язана з дисфункцією мітохондрій (індукована делецією PGC1α 5 [активований рецептором проліфератора пероксисоми гамма-коактиватор 1-альфа]), зокрема у скелетних м’язах, було показано, що це результат обміну між підшлунковою залозою та скелетними м’язами, які модифікуються під дією цитокінів [8]. Погоджуючись з цим спостереженням, це може бути показано в сироватці мишей, які несуть делеціюYme1l у серці та скелетних м’язах зменшення інсуліну, що виділяється в кровообіг острівцями підшлункової залози у відповідь на голодування. Таким чином, виявляється, що серцева функція у цих мишей де Yme1l може бути захищений простою метаболічною модифікацією, незважаючи на фрагментацію мітохондріальної системи, яка все ще спостерігається.

З гамбургери або тартіфлет ?

Нарешті, було доведено, що, годуючи їх дієтою з високим вмістом жиру з 9 тижня життя, мишей, незалежно від того, чи вони дикого типу, чи несуть видаленняYme1l у кардіоміоцитах зростати більше, ніж миші, отримуючи збалансоване харчування та виявляючи непереносимість глюкози. Подальші дослідження показують, що ні всмоктування глюкози серцем, ні концентрація глюкози чи ацилкарнітину не змінюються лише у диких мишей з делецієюYme1l в кардіоміоцитах отримують високожирну дієту. Ця дієта з високим вмістом жиру значно захищає мишей із серцевою недостатністю від серцевої недостатності.Yme1l в кардіоміоцитах. Однак у цих мишей, захищених від серцевої недостатності, все ще спостерігається підвищена фрагментація мітохондріальної мережі, що вказує на те, що протеоліз OPA1l все ще порушений.

На закінчення зараз показано, що за умови дотримання правильної дієти серцева функція може бути збережена, незважаючи на ненормальну структуру мітохондріальної мережі. Те, що тут стосується серця, цілком може бути справедливим і для інших органів, гіпотеза, яку ще слід дослідити. Це особливо примітно для різнорідних мітохондріальних захворювань, перед якими ми в даний час абсолютно безпорадні [9].

Посилання, що цікавлять

Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.

Система рекомбінації Cre-Lox використовує фермент Cre recombinase, тирозин-рекомбіназу, отриману з бактеріофага P1, для націлювання на послідовності loxP (також отримані з бактеріофага P1), що дозволяє активувати, пригнічувати або навіть обмінювати гени, розташовані між послідовностями lox.

Відповідно дню 8.5 ембріонального розвитку.

Відповідно до відсотка викиду крові з лівого шлуночка під час серцебиття, це відображення скорочувальної функції шлуночка.

Ацилкарнітин - це складний ефір ацилу та карнітину (синтезований з лізину та метіоніну), що дозволяє жирним кислотам проходити через мітохондріальну мембрану, що піддаються β-окисленню.

Транскрипційний коактиватор, що регулює експресію численних генів, що беруть участь в енергетичному обміні та біогенезі мітохондрій.

Список літератури

  1. Фрідман Дж. Р., Наннарі Дж. Мітохондріальна форма та функції. Природа 2014; 505: 335–343. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Мішра П, Чан, округ Колумбія. Мітохондріальна динаміка та успадкування під час поділу клітин, розвитку та захворювання. Nat Rev Mol Cell Biol 2014; 15: 634–646. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Sauvanet C, Arnauné-Pelloquin L, David C, et al. Мітохондріальна динаміка та морфологія: Актори, механізми та функціональна значимість. Med Sci (Париж) 2010; 26: 823–829. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Sarzi E, Rötig A. Нестабільність мітохондріального геному та супутні патології. Med Sci (Париж) 2010; 26: 171–176. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  5. Wai T, Garcia-Prieto J, Baker MJ, et al. Незбалансована обробка OPA1 та фрагментація мітохондрій спричиняють серцеву недостатність у мишей. Наука 2015; 350: 1221–1233. [Google Scholar]
  6. Грипаріч Л, Каназава Т, ван дер Блік А.М. Регуляція мітохондріального динаміноподібного білка Opa1 шляхом протеолітичного розщеплення. J Cell Biol 2007; 178: 757–764. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Yan J, Young ME, Cui L, et al. Підвищений рівень поглинання та окислення глюкози в серцях мишей запобігає високому окисленню жирних кислот, але спричиняє серцеву дисфункцію при ожирінні, спричиненому дієтою. Трафік 2009; 119: 2818-2828. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Handschin C, Choi CS, Chin S та ін. Аномальний гомеостаз глюкози у специфічних для скелетних м’язів мишей-нокаутів PGC-1 альфа виявляє перехресні зв’язки бета-клітин скелетних м’язів та підшлункової залози. J Clin Invest 2007; 117: 3463–3474. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Тернбулл Д.М., Растін П. Генетична та біохімічна хитросплетіння формує мітохондріальні цитопатії. Neurobiol Dis 2015; 12. лютого doi: 10.1016/j.nbd.2015.02.003. [Google Scholar]

Список малюнків

Послідовність подій, що ведуть від делеції Yme1l до серцевої недостатності у мишей. Делеція гена, що кодує протеазу YME1L, призводить до прискореного протеолізу білка OPA1 з, як головний наслідок, посиленим поділом мітохондріальної мережі (червоні стрілки). Серцевий метаболізм порушується, що призводить до відмови спостерігається у мишей з делецієюYme1l в серці (червоні стрілки). Додаткове видаленняОма1 (зелені стрілки), стабілізатор OPA1, коригує у цих мишей втратуYme1l в серці. Без впливу на мітохондріальну мережу, збільшення балансу жиру/глюкози, що надходить у серце цих мишей, дозволяє йому уникнути невдачі. Така зміна балансу жиру/цукру може бути досягнута або дієтою з високим вмістом жиру, або шляхом видаленняYme1l цього разу в м’язі (зелені стрілки). YME1L: i-AAA протеаза; OPA1: атрофія зорового нерва 1; OMA1: ІМ пептидаза.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.