Сфінгозинкіназа 1 роль у жировій хворобі печінки Медикаменти

Roxane Pruvost 1 ** та Hervé Le Stunff 2 *

жировій

1 M1 Біологія охорони здоров'я, Університет Парижа-Сакла, 91405 Орсе, Франція
2 Університет Парижа-Сакла, I2BC (Інститут інтегративної клітинної біології), CNRS UMR 9198, Гіф-сюр-Івет, Франція; Паризький університет Дідро, відділ BFA (відділ функціональної та адаптивної біології) - CNRS UMR 8251, Париж, Франція

Ця новина є частиною серії з 15 новин, написаних студентами магістра в галузі біології та здоров’я в Університеті Париж-Сакла, які з’являться у випусках 6-7, 8-9 та 10 (2016) медицина/наук.

Безалкогольна жирова хвороба печінки

Безалкогольна жирова хвороба печінки відноситься до групи патологій печінки, що виникають за відсутності надмірного вживання алкоголю [1]. Ці патології мають високу поширеність у західних країнах: від 20 до 30% населення. Печінковий стеатоз - це аномальне накопичення ліпідів у печінці [2], головним чином через: (1) збільшення синтезу de novo нестерифіковані жирні кислоти; (2) зменшення β-окислення мітохондрій; (3) збільшення зберігання ліпідів; (4) зниження секреції ліпідів у кров.

Це накопичення ліпідів контролюється, зокрема, ядерним рецептором, PPARγ (гамма-рецептор, що активується проліфератором пероксисоми).Цей рецептор надмірно експресується в печінці, у пацієнтів із жировою хворобою печінки та на декількох моделях ожиріння на тваринах. Активація цього ядерного рецептора сприяє розвитку жирової хвороби печінки, тоді як її делеція в печінці перешкоджає її розвитку [3]. Однак останнім часом також встановлено зв'язок між неалкогольним стеатозом та метаболізмом сфінголіпідів, зокрема сфінгозин-1-фосфату (S1P). Отже, постало питання про можливу взаємодію між цими двома шляхами, PPARγ та S1P.

Шлях SphK1/S1P та неалкогольна жирова хвороба печінки

У ссавців утворення S1P із сфінгозину каталізується сфінгозин кіназами. Існує два типи сфінгозинкіназ: SphK1 та SphK2 [4]. SphK1 знаходиться в цитозолі і мігрує до плазматичної мембрани після активації, тоді як SphK2 локалізується в ядрі. Втрата SphK1 схильна до діабету, що призводить до загибелі β-клітин підшлункової залози [5], що свідчить про те, що вісь SphK1/S1P відіграє захисну роль у розвитку діабету 2 типу.

На противагу цьому, роль SphK1 у прогресуванні та розвитку жирової хвороби печінки досі незрозуміла. Дійсно, якщо накопичення ліпідів у гепатоцитах, що надмірно експресують кислу сфінгомієліназу, блокується інгібуванням SphK1 [6], надмірна експресія цього самого SphK1 у печінці не може зменшити накопичення тригліцеридів, спричинене ожирінням [7]. Ця розбіжність може бути зумовлена ​​експериментальною моделлю, яка базується на надмірній експресії ферментів у печінці, яка не відображає ендогенний ефект SphK1. Нещодавно група Ся повторно вивчила ендогенну роль SphK1 у жировій хворобі печінки в пробірці і у природніх умовах [8]. Таким чином, виявляється, що ендогенний SphK1 сприяє індукції стеатозу печінки через механізм, який залежить від PPARγ.

Взаємодія між віссю SphK1/S1P та PPARγ у розвитку стеатозу печінки

S1P сприяє розвитку жирової хвороби печінки за допомогою своїх рецепторів

Для імітації жирової хвороби печінки в пробірці, гепатоцити мишей обробляють пальмітиновою кислотою (ПА). Пальмітинова кислота збільшує експресію SphK1 у м'язових та підшлункових β-клітинах [9]. Чим більше зростає рівень пальмітинової кислоти в цих клітинах, тим більше пропорційно збільшується кількість SphK1 (Фігура 1). Накопичення тригліцеридів у гепатоцитах диких мишей більше, ніж у мишей SphK1 - /- після впливу пальмітинової кислоти. Навпаки, надмірна експресія SphK1 посилює накопичення тригліцеридів. Ці результати підтверджують роль ендогенного SphK1 у накопиченні ліпідів у гепатоцитах.

Роль SphK1 у розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки. Жирова хвороба печінки - це стан, що характеризується аномальним накопиченням ліпідів у печінці. Ся та його колеги [5] показали, що насичені жирні кислоти, такі як пальмітат, стимулюють експресію SphK1 у гепатоцитах. SphK1, розташований на рівні плазматичної мембрани, каталізує продукцію S1P. S1P, що секретується транспортерами зовні, активує свої рецептори, зв'язані з білками G, S1P2 і S1P3. Активація цих рецепторів стимулює експресію PPARγ. Цей фактор транскрипції діє як активатор транскрипції на наборі генів, що беруть участь у аномальному накопиченні ліпідів у гепатоцитах, що сприяє розвитку печінкового стеатозу. Sph: сфінгозин; SphK1: сфінгозинкіназа 1; S1P: сфінгозин-1-фосфат; S1PR2/3: сфінгозин 1 фосфатні рецептори 2 і 3; PPARγ: гамма-рецептор, що активується проліфератором пероксисоми.

S1P - утворення якого каталізується SphK1 - діє через стимуляція G-білкових рецепторів, S1PR [10, 11] (→). Додавання S1P у присутності пальмітинової кислоти викликає накопичення тригліцеридів у гепатоцитах. Цей ефект проходить через рецептори S1P2 та S1P3, як показано ефектом пригнічення рецепторів за допомогою siРНК або фармакологічним підходом. (Фігура 1). Однак роль цих рецепторів у накопиченні тригліцеридів, спричинених надмірною експресією SphK1 у гепатоцитах, ще залишається з'ясувати.

(→) Див. Синтез О. Кувільє, РС n ° 11, листопад 2014, сторінка 951

Вісь SphK1/S1P стимулює експресію PPARγ в гепатоцитах

Підвищеної експресії PPARγ, а також його генів-мішеней у гепатоцитах мишей, які отримували дієту з високим вмістом ліпідів, у мишей не спостерігалося SphK1 - /- . Експресія PPARγ в гепатоцитах також підвищується за рахунок пальмітинової кислоти та S1P. В останньому випадку збільшення PPARγ залежить від рецепторів S1P2 та S1P3, а регуляція транскрипційна (Фігура 1). Отже, початок печінкового стеатозу, індукованого S1P, здається через підвищена експресія PPARγ.

Інгібування експресії PPARγ блокує накопичення тригліцеридів, індуковане S1P, але також надмірну експресію SphK1 в гепатоцитах. За погодженням з цими результатами розвиток стеатозу печінки, що характеризується накопиченням печінкових тригліцеридів, значно зменшується у мишей. SphK1 - /- на дієті з високим вмістом жиру.

Висновки та перспективи

У сукупності ці результати свідчать про роль SphK1 у жировій хворобі печінки через механізм, що залежить від рецепторів S1P2 та S1P3 та активації PPARγ (Фігура 1). У печінці PPARγ експресується в клітинах Купфера (спеціалізовані макрофаги) та гепатоцитах, але активація PPARγ у клітинах Купфера не є суттєвою для початкового розвитку стеатозу печінки [12], припускаючи, що регуляція PPARγ за допомогою SphK1 відбувається на рівні гепатоцитів. Тим не менше, роль SphK1 у клітинах Купфера, які самі беруть участь у стеатозі печінки, залишається визначити, і зокрема його прозапальну роль [13].

У наступних дослідженнях видається необхідним з'ясувати роль SphK1 у розвитку метаболічного синдрому. Дійсно, Сі та його колеги раніше показали, що миші SphK1 - /- схильні до розвитку діабету 2 типу через апоптоз β-клітин підшлункової залози [5]. Отже, виявляється, що розвиток жирової хвороби печінки відокремлений від розвитку діабету у мишей. SphK1 - /- . Роль SphK1 у печінковій резистентності до інсуліну та його роль у розвитку жирової хвороби печінки також залишається з'ясувати. Дійсно, абляція SphK1 не скасовує інсулінорезистентність, спричинену ожирінням [5], тоді як S1P опосередковує печінкову резистентність до інсуліну, індуковану пальмітиновою кислотою [14].

Нарешті, важливо визначити механізми впливу SphK1 на стеатоз печінки. Також необхідно буде визначити відповідність ролі SphK1 для людини. Нещодавно було показано, що експресія SphK1 в печінці збільшується у пацієнтів з жировою печінкою [13]. Зрештою, ці досягнення можуть дозволити SphK1 розглядати як потенційну терапевтичну мішень при лікуванні жирової хвороби печінки.

Список літератури

  1. Льюїс-молодший, Моханті SR. Безалкогольна жирова хвороба печінки: огляд та оновлення. Dig Dis Sci 2010; 55: 560–578. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Ferré P, Foufelle F. Печінковий стеатоз: роль для de novo ліпогенезу та фактора транскрипції SREBP-1c. Diabetes Obes Metab 2010; Додаток 2: 83–92. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Тонтоноз П, Шпігельман Б.М. Жир і не тільки: різноманітна біологія PPARγ. Annu Rev Biochem 2008; 77: 289–312. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  4. Maceyka M, Harikumar KB, Milstien S, et al. Сфінгозин-1-фосфатна сигналізація та її роль у захворюванні. Trends Cell Biol 2012; 221: 50–60. [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Qi Y, Chen J, Lay A, Don A, et al. Втрата сфінгозинкінази 1 схильна до виникнення діабету через сприяння загибелі а-клітин підшлункової залози у мишей із ожирінням, спричинених дієтою. FASEB J 2013; 27: 4294–4204. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Osawa Y, Seki E, Kodama Y та ін. Кислотна сфінгомієліназа регулює метаболізм глюкози та ліпідів у гепатоцитах завдяки активації АКТ та пригніченню протеїнкінази, що активується АМФ. FASEB J 2011; 25: 1345–1353. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Ковальський Г.М., Клон Джон, Берч М.Л. та ін. Надмірна експресія сфінгозинкінази 1 у печінці зменшує вміст тригліцеридів у мишей, які харчуються дієтою з низьким, але не жирним вмістом. Biochim Biophys Acta 2015; 1851: 210–219. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Chen J, Wang W, Qi Y, et al. Делеція сфінгозинкінази 1 покращує стеатоз печінки у мишей із ожирінням, спричинених дієтою: Роль PPARg. Biochim Biophys Acta 2016; 861: 138–147. [CrossRef] [Google Scholar]
  9. Bellini L, Campana M, Mahfouz R, et al. Орієнтація на метаболізм сфінголіпідів при лікуванні ожиріння/діабету 2 типу. Експертні оцінки щодо цілей на 2015 рік; 19: 1037–1050. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  10. Spiegel S, Milstien S. Виходи та особливості сфінгозин-1-фосфату в імунітеті. Nat Rev Immunol 2011; 11: 403–415. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Кувільє О. Сфінгозин 1-фосфатні рецептори. Від біології до фізіопатології. Med Sci (Париж) 2012; 28: 951–957. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  12. Моран-Сальвадор Е, Лопес-Парра М, Гарсія-Алонсо V та ін. Роль PPARg при індукованому ожирінням стеатозі печінки, що визначається умовними нокаутами, характерними для гепатоцитів та макрофагів. FASEB J 2011; 25: 2538–2550. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  13. Geng T, Sutter A, Harland MD, et al. SphK1 опосередковує запалення печінки на мишачій моделі NASH, індуковане харчуванням з високим вмістом насичених жирів, і ініціює прозапальну сигналізацію в гепатоцитах. J Lipid Res 2015; 56: 2359–2371. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  14. Файяз С, Хенкель Дж, Япток Л та ін. Залучення сфінгозин 1-фосфату до індукованої пальмітатом інсулінорезистентності гепатоцитів через підтип рецептора S1P2. Діабетологія 2014; 57: 373–382. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Роль SphK1 у розвитку неалкогольної жирової хвороби печінки. Жирова хвороба печінки - це стан, що характеризується аномальним накопиченням ліпідів у печінці. Ся та його колеги [5] показали, що насичені жирні кислоти, такі як пальмітат, стимулюють експресію SphK1 у гепатоцитах. SphK1, розташований на рівні плазматичної мембрани, каталізує продукцію S1P. S1P, що секретується транспортерами зовні, активує свої рецептори, зв'язані з білками G, S1P2 і S1P3. Активація цих рецепторів стимулює експресію PPARγ. Цей фактор транскрипції діє як активатор транскрипції на наборі генів, що беруть участь у аномальному накопиченні ліпідів у гепатоцитах, що сприяє розвитку печінкового стеатозу. Sph: сфінгозин; SphK1: сфінгозинкіназа 1; S1P: сфінгозин-1-фосфат; S1PR2/3: сфінгозин 1 фосфатні рецептори 2 і 3; PPARγ: гамма-рецептор, що активується проліфератором пероксисоми.

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.