Щось нове в генетиці моногенних форм ожиріння та його вплив на
Morgane Baron 1, Philippe Froguel 1, 2 і Amélie Bonnefond 1, 2 *
1 Inserm UMR1283, CNRS UMR8199, Європейський геномний інститут діабету (EGID), Інститут Пастера де Лілля, Університет Лілля, CHU de Lille, 1 місце Вердена, 59045, Франція
2 Відділ метаболізму, Імперський коледж Лондона, Лондон, W12 0NN, Великобританія
Ожиріння - це складне, багатофакторне захворювання. Приблизно у 5% людей із ожирінням існують моногенні форми ожиріння, при яких однієї мутації достатньо, щоб викликати захворювання. Поки що мутовані гени, виявлені в цих моногенних формах, беруть участь у шляху лептину/меланокортину, який в основному активний у гіпоталамусі та регулює насичення. Нещодавно наша лабораторія описала нову моногенну форму ожиріння. Це пов’язано з дефіцитом гена MRAP2 (допоміжний білок рецептора меланокортину-2), для яких, на відміну від раніше описаних форм, спостерігається гіперглікемія та гіпертонія у носіїв, що свідчить про те, що MRAP2 відіграє загальну біологічну роль у метаболічних тканинах на додаток до своєї ролі в гіпоталамусі.
Ожиріння - це складний, багатофакторний розлад. Близько 5% пацієнтів із ожирінням насправді мають моногенну форму ожиріння, де достатньо лише однієї мутації, щоб викликати захворювання. Наразі гени, які були мутовані в цих моногенних формах, відіграють ключову роль у шляху лептину/меланокортину, який в основному активний у гіпоталамусі і регулює споживання їжі та витрати енергії. Нещодавно наша лабораторія повідомила про нову моногенну форму ожиріння через MRAP2 дефіцит, де, на відміну від раніше описаних моногенних форм ожиріння, носії, крім ожиріння, мали гіперглікемію та гіпертонію, що припускає, що MRAP2 може відігравати плейотропну роль у метаболічних тканинах, крім своєї ролі в контролі мозку над споживанням їжі та витратами енергії.
Стаття, опублікована на умовах, визначених ліцензією Creative Commons Attribution CC-BY (https://creativecommons.org/licenses/by/4.0), яка дозволяє без обмежень використання, розповсюдження та відтворення на будь-якому носії, який за умови правильного цитування з оригінальної публікації.
Ожиріння та його генетичний компонент
Поряд із поширеними формами існують рідкісні форми ожиріння, які називаються моногенними або монофакторними. У цих формах, які вражають близько 5% людей із ожирінням у західних країнах (набагато більше у споріднених популяціях), однієї рідкісної мутації або однієї генетичної події (наприклад, хромосомної аномалії) достатньо, щоб викликати захворювання, тим більше часто в ранньому віці. Як правило, це пов’язано з запоєм (перебільшений голод). Ці рідкісні форми іноді зустрічаються при синдромах, при яких ожиріння пов’язане з інтелектуальною недостатністю (синдром Прадера-Віллі, синдром Барде-Бідля). Існують також поодинокі моногенні ожиріння, які не мають жодних інших пов’язаних ознак, хоча ця різниця іноді може бути тонкою. Мутації, що впливають на десять генів (П, LEPR, POMC, PCSK1, MC4R, BDNF, NTKR2, SIM1, SH2B1, MRAP2) (Таблиця I) були ідентифіковані або з великою підозрою відповідають за ці ізольовані моногенні ожиріння. Всі ці гени кодують білки, що беруть участь у шляху лептину/меланокортину, який в основному активний в гіпоталамусі і регулює апетит.
Вплив моногенних генів ожиріння на механізми апетиту
Лептин та його рецептор
Лептин (кодується геном П) - аноректичний гормон, вперше описаний у 1994 р. [7]. Виділяється адипоцитами, його концентрація в крові корелює з кількістю білої жирової тканини (Фігура 1) [8]. Його головна роль - регулювати апетит, зокрема захищати організм від голоду, сигналізуючи в мозку про кількість білої жирової тканини в організмі, що відображає стан його енергетичних запасів. Миші ob/ob, миша модель вродженого дефіциту лептину, мають сильне ожиріння, пов’язане з переїданням та зменшенням енергетичних витрат [7]. З кінця 1990-х гомозиготні мутації, що спричиняють втрату функції лептину або зменшення його продукування, або зміну сигналізації, викликану його рецептором, LEPR, (Фігура 1), були виявлені у пацієнтів з важким ожирінням із споріднених сімей [9, 10]. Клінічна картина цих пацієнтів з дефіцитом генів П або LEPR, дуже схожий: пов’язує переїдання, знижений симпатичний нервовий тонус, гіпогонадизм, м’який гіпотиреоз та порушення імунітету лімфоцитів (Таблиця I).
Огляд генів, що беруть участь у моногенних формах ожиріння. Н.е.: аутосомно-домінантний (за участю гетерозиготних мутацій); AR: аутосомно-рецесивний (за участю гомозиготних мутацій або складених гетерозиготних мутацій); CNV: варіант копії номера. *На основі бази HGMD-Pro (База даних мутації генів людини).
Гени, що беруть участь у шляху лептин-меланокортин, патогенні мутації якого призводять до моногенних форм ожиріння.
POMC та MC4R
Шлях меланокортину є одним з ключових ефекторних механізмів сигналізації, викликаного лептином, у мозку (Фігура 1) [11]. Гіпоталамус - це довгостроковий центр регулювання енергії мозку. Він постійно інтегрує інформацію з центральних та периферійних джерел про харчовий, енергетичний та екологічний стан організму. Дугоподібне ядро, розташоване в основі гіпоталамуса, є головним реле для центральної дії лептину [12]. Містить, серед іншого, клітинні тіла нейронів NPY/AgRP (нейропептид Y /Білок, пов’язаний з Агуті) та POMC/КОШИК (проопіомеланокортин /кокаїну та транскрипції, пов’язаної з амфетаміном), аксони яких виступають у напрямку до центрів другого порядку, паравентрикулярного ядра (PVN) та латеральної області гіпоталамуса (LH) [13]. Нейрони POMC стимулюються лептином і інгібуються сусідніми нейронами NPY/AgRP. Посттрансляційні модифікації POMC, який є прогормоном, призводять до вироблення агоністів (α-, β- та g-MSH) з п'яти рецепторів меланокортину (MC1R-MC5R), що призводить до різних біологічних функцій. Серед них сигналізація, індукована активацією рецептора MC4R, відіграє ключову роль в енергетичному балансі (Фігура 1).
Гомозиготні мутації гена POMC вперше описані у пацієнтів у 1998 р. [19] (Таблиця I). Ідентифіковані, оскільки у інших людей ці мутації призводять до важкого ожиріння, пов’язаного з недостатністю надниркових залоз, і, найчастіше, до червоного волосся та блідості шкіри. (Таблиця I). З іншого боку, хоча ідентифікація гетерозиготних мутацій гена іноді обговорювалась у літературі, їх реальний вплив на ожиріння (з аутосомно-домінантним успадкуванням) ніколи насправді не демонструвався у великих масштабах.
Інші форми моногенного ожиріння
Білок PCSK1 (прогормон-конвертаза 1) бере участь у механізмах посттрансляційних модифікацій POMC, відповідальних за його розщеплення до адренокортикотропіну (ACTH) (Фігура 1). Гомозиготні мутації гена PCSK1 викликають ожиріння, пов’язане з переїданням, гіпоглікемією після їжі, дефіцитом глюкокортикоїдів, гіпогонадизмом та кишковою мальабсорбцією (Таблиця I) [20]. Носії гетерозиготних усічних мутацій мають менш важкий фенотип, з ожирінням або ізольованою надмірною вагою [21].
Білок SIM1 (однофамільний сімейний базовий транскрипційний фактор helix-loop-helix [bHLH]) є фактором транскрипції, який бере участь у шляху лептину/меланокортину. Він регулює експресію рецептора MC4R (Фігура 1) [22]. Гетерозиготні мутації гена SIM1, спричиняють втрату функції білка, є причиною важкого ожиріння, пов’язане з інтелектуальною недостатністю чи ні (Таблиця I) [23, 24].
Підозрюється, що мутації інших генів, що беруть участь у шляху лептину/меланокортину, викликають моногенне ожиріння. Дугоподібні ядра гіпоталамуса, які продукують POMC, активуються лептином, який модулює споживання енергії, зокрема шляхом, що залучає меланокортин, сприяючи вивільненню аноректичних факторів BDNF (похідний від мозку нейротрофічний фактор) та NTRK2 (нейротрофний рецептор тирозинкінази 2) (Фігура 1). Гетерозиготна мутація гена з втратою функції NTRK2 була описана у маленького хлопчика із скоростиглим та важким ожирінням, пов’язаним з іншими ознаками (Таблиця I) [25]. Інші варіанти NTRK2 були виявлені у пацієнтів з важким ожирінням, пов’язаним із затримкою розвитку, але без встановленого значення [26]. Так само, гаплонедостатність гена BDNF, шляхом інверсії хромосом de novo, спостерігався у пацієнта з важким та скоростиглим ожирінням, також пов’язаним з іншими фенотипами (Таблиця I) [27]. Нещодавнє дослідження описало дві точкові мутації гена BDNF у трьох пацієнтів із ожирінням, але функціональний зв’язок між цими мутаціями та початком ожиріння чітко не встановлений [28].
SH2B1 (Src гомологія 2 B білок-адаптер 1) кодує білок-адаптер для внутрішньоклітинного сигнального шляху багатьох гормонів, включаючи інсулін, лептин, гормон росту та NGF (фактор росту нервів). Гетерозиготні мутації та втрата функції цього гена були описані у пацієнтів з важким та раннім ожирінням, що також пов'язано з іншими ознаками (Таблиця I) [29].
Зовсім недавно відбулися мутації гена ADCY3 які призводять до важкого ожиріння. Цей ген кодує аденилатциклазу, розташовану в первинних церебральних війках, особливо в гіпоталамусі (Фігура 1) [30, 31]. Цей білок локалізується спільно з MC4R на рівні первинних війок гіпоталамуса. Його відсутність через рецесивні мутації гена призводить до ожиріння через циклічний дефект сигналізації AMP (cAMP) у шляху, ініційований MC4R [30,31]. Пацієнти з дефіцитом гена ADCY3 крім важкого ожиріння, присутня анозмія (втрата нюху) (Таблиця I) [31].
Прецизійна медицина при моногенних формах ожиріння
Специфічне лікування цих моногенних форм ожиріння свідчить про суттєвий характер генетичного скринінгу кожного пацієнта з ожирінням (зокрема, за допомогою адаптованих протоколів секвенування нового покоління [36]), особливо коли ожиріння з’явилося дуже рано, щоб забезпечити персоналізовану підтримку.
Нещодавнє відкриття моногенного гена ожиріння (MRAP2), який змінює апетит, рівень цукру в крові та артеріальний тиск
Ген MRAP2 кодує білок, виявлений наприкінці 2000-х років, приналежність до G-білкових рецепторів (GPCR) [37]. Аксесуарні білки GPCR - це однопрохідні трансмембранні білки, які, зв'язуючись з цими рецепторами, регулюють їх транспорт до мембрани та/або індуковані ними сигнальні шляхи. У оригінальному дослідженні MRAP2 автори показали, що білок експресується в мозку людини (головним чином гіпоталамусі) та надниркових залозах, і що він може взаємодіяти з п'ятьма рецепторами меланокортину, включаючи MC4R [37]. Дві статті, опубліковані в Наука, згодом показали, що MRAP2 пов'язує у природніх умовах на MC4R у даніо та мишей, і що він стимулював індуковану MC4R генерацію цАМФ у відповідь на αMSH (Фігура 1) [38, 39]. Також було показано, що у мишей дефіцит Mrap2 у всьому тілі або, особливо в мозку, рано розвинулося важке ожиріння [38]. Однак хоча кілька генних мутацій MRAP2 описані в літературі у пацієнтів із ожирінням, причинний зв’язок між втратою функції білка та ожирінням ніколи не був чітко продемонстрований у людей [40].
Висновок
Генетичні дослідження моногенних форм ожиріння продемонстрували головну роль шляху лептину/меланокортину в контролі надходження їжі та витрат енергії у людей. Кілька гравців на цьому шляху мутують у найбільш важких та ранніх формах ожиріння, вражаючи менше 5% пацієнтів із ожирінням. Нещодавно було виявлено нового гравця на цьому шляху, MRAP2, дефіцит якого призводить до моногенного ожиріння, що супроводжується гіперглікемією та гіпертонією. Ми вважаємо, що ці додаткові фенотипи пов'язані з плейотропною дією MRAP2, зокрема на рівні бета-клітин підшлункової залози. Ці висновки демонструють вплив генетичних досліджень людини на розуміння патофізіології ожиріння. Слід також зазначити, що вивчення цих моногенних форм ожиріння породило пряме застосування прецизійної медицини, демонструючи суттєву природу генетичного скринінгу пацієнтів, які страждають на раннє ожиріння.
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають ніякого інтересу стосовно даних, опублікованих у цій статті.