Шкірний дисбіоз - ключовий фактор атопічного дерматиту

Змінена мікробіота шкіри - ключова роль при атопічному дерматиті?

Вперше опубліковано: 24 квітня 2018 р

дисбіоз

Редакційна група: MEDICHUB MEDIA

ДВА: 10.26416/Інф.53.1.2018.1607

Анотація

Атопічний дерматит - це запальне захворювання шкіри, яке характеризується періодами загострення та ремісії, якими страждають 15-30% дітей та 2-10% дорослих. Відомо, що атопічний дерматит спричинений аномальним шкірним бар'єром (фізичним, хімічним та імунологічним). Крім того, нові дослідження показали, що важливу роль у патофізіології атопічного дерматиту має змінена мікробіота шкіри. Цей огляд висвітлює останні спостереження щодо змін мікробіому шкіри при атопічному дерматиті та можливі терапевтичні варіанти цього захворювання.

Резюме

Атопічний дерматит - це запальне захворювання шкіри, яке характеризується періодами загострення та ремісії, якими страждають 15-30% дітей та 2-10% дорослих. Відомо, що атопічний дерматит спричинений аномальним шкірним бар'єром (фізичним, хімічним та імунологічним). Більше того, нові дослідження показали, що шкірний дисбіоз відіграє важливу роль у патофізіології атопічного дерматиту. Ця стаття узагальнює останню інформацію про зміни мікробіому шкіри при атопічному дерматиті та можливі терапевтичні варіанти при цій патології.

Атопічний дерматит є основною проблемою охорони здоров'я, що має значний психосоціальний та фінансовий вплив. Цей хронічний запальний стан шкіри найчастіше починається в дитячому віці і проявляється ксерозом шкіри та еритематозними, везикулярними, інтенсивно свербіжними ураженнями, розташованими в областях вибору, часто згинальних (1). Дослідження у всьому світі показують, що приблизно два мільйони дітей страждають на атопічний дерматит, і в розвинених країнах захворюваність зростає. Важливо пов’язувати його з іншими алергічними станами, наприклад астмою або алергічним ринітом (1) .

Етіологія атопічного дерматиту є багатофакторною: генетична сприйнятливість, яка призводить до дефектного шкірного бар'єру, аномалій вродженої та набутої імунної системи, з розвитком загостреної реакції на антигенні подразники (2). Геномні дослідження виявили існування специфічних генетичних мутацій, що беруть участь у патогенезі атопічного дерматиту. Мутація гена, розташованого в хромосомі 1q21, що спричиняє втрату функції філагріну, білка, що входить до складу епідермального бар'єру, була описана як головний фактор, що сприяє розвитку атопічного дерматиту (2). Існують також мутації в генах, що беруть участь у цілісності епідермальних міжклітинних з’єднань, і в гені SPINK5 (інгібітор серинової протеази Kazal типу 5), виражені в поверхневому епідермісі та кодують інгібітор серинової протеази, молекули, що беруть участь у десквамації та запаленні (1) . Втрата функції філагріну, зменшення кількості керамідів, підвищення рівня ендогенних протеолітичних ферментів та трансепідермальна втрата води призводять до порушення шкірної бар’єрної функції (2) .

Крім того, імунологічний фактор також бере участь у етіопатогенезі атопічного дерматиту. Гострий атопічний дерматит пов'язаний із збільшенням продукції цитокінів лімфоцитів Т-хелпера 2, IL-4 та IL-13, що стимулює вироблення IgE та збільшує експресію молекул до виснаження клітин. ендотеліальний (2). Більше того, два типи антиген-презентуючих дендритних клітин, клітини Лангерганса та запальні епідермальні дендритні клітини, експресують на поверхні високі титри рецепторів Fc ε R1 з високою спорідненістю до IgE (2). Таким чином, коли алергени зв’язуються з комплексом Fc ε R1-IgE, експресованим на поверхні клітин, що презентують антиген, вони активуються із загостренням скоординованої імунної відповіді Т-лімфоцитами (2) .

І останнє, але не менш важливе: зовнішні фактори, такі як дієта, вплив хімічних та інфекційних агентів (гігієнічна гіпотеза) та використання антибіотиків, відіграють значну роль у посиленні патології.

Гіпотеза надмірної гігієни підтверджує важливість впливу мікроорганізмів якомога різноманітніше в ранньому дитинстві, що призведе до виховання та регулювання імунної системи (3). Тому останні дослідження зосереджувались на вивченні мікробіому шкіри, його ролі у підтримці здоров’я шкіри, а також у розвитку різних дерматологічних патологій. Мета цієї статті - представити роль мікробіому шкіри у розвитку та еволюції атопічного дерматиту, а також доступні в даний час способи запобігання або лікування цього захворювання шляхом регулювання дисбіозу шкіри.

Нормальний мікробіом шкіри

Унікальний для кожної людини мікробіом шкіри представляє сукупність мікроорганізмів, що існують на рівні шкіри, ідентифікованих за допомогою геномних тестів. Нещодавно дослідження мікробіому людини стало доступним за допомогою нових методів молекулярної таксономічної класифікації, заснованих на аналізі рибосомної 16s РНК (3) .

Щільність шкірних мікроорганізмів становить близько 10 7/см 2 (3). Колонізація шкіри починається відразу після народження і згодом впливає на розвиток імунної системи. Аналіз гена рибосомної РНК 16s виявив існування різноманітного мікробіома шкіри, представленого переважно бактеріями, що належать до таких сімейств: Actinobacteria, Firmicutes, Proteobacteria і Bacteroidetes (4). На рівні роду більшістю мікроорганізмів були пропіонібактерії (32%), стрептококи (17%), стафілококи (8%), коринебактерії (4%) та лактобактерії (3%) (3). Переважаючим грамнегативним видом була слизова оболонка Roseomonas (3). Дослідження, проведене в США в 2016 р., Показало, що грамнегативні бактерії часто зустрічаються у здорових людей і виконують роль інгібуючого зростання золотистого стафілокока (S. aureus) (5). Також були описані новіші види, такі як Dietza maris (3) .

Різноманітність їх грибків на шкірі також велике. Подібними молекулярними методами виявлено понад 150 грибкових таксономічних одиниць, з переважанням родів Malassezia (з видами M. globosa, M. restrica та M. sympodialis), Penicillium та Aspergillus. Malassezia вимагає росту ліпідів, тому колонізовані регіони багаті шкірним салом, таким як шкіра голови, обличчя та шия (3). Дослідження в Японії на 770 здорових суб'єктах показало, що кількість видів Malassezia збільшується з віком (до 16-18 років у самців і 10-12 років у самок) і поступово зменшується у обох статей до старіння (6). Рід Candida також був присутній, але на низькому рівні (3) .

Мікробіом шкіри варіюється від однієї особи до іншої, і навіть у тієї самої особи як у часі, так і в залежності від досліджуваної анатомічної області. Наприклад, в руках більше різноманітності бактерій порівняно з грибами, на відміну від ніг, де їх співвідношення зворотне. У той же час, залежно від місця розташування, ми можемо побачити: стафілококи та пропіонібактерії в себорейних областях (глабелла, зовнішній слуховий прохід, передплідна, спинна грудна клітка), коринебактерії в спітнілих (пахвові, пахові), β-протеобактерії та флавобактерії (передпліччя, сіднична область (3) .

На мікробіом шкіри також впливає спосіб народження людини: діти, народжені вагінально, частіше колонізуються лактобактеріями, тоді як у народжених шляхом кесаревого розтину стафілококи (3,4). Більше того, дослідження, проведене в Японії, показало, що мікробіом шкіри новонародженого знаходиться під значним впливом мікробіома матері через тривалий фізичний контакт між ними (6) .

Епідерміс відіграє роль підтримки цілісності шкірного бар'єру з фізичної та імунологічної точок зору шляхом постійного захисту від потенційно патогенних організмів. Це можливо завдяки виробленню антимікробних білків кератиноцитами, найважливішими з яких є β-дефензин 2 та кателицидин, які мають бактеріостатичну та бактерицидну дію. Незважаючи на те, що ці білки є конститутивно вираженими, їх виробництво може контролюватися деякими бактеріями, що належать до мікробіому шкіри, такими як S. epidermidis та Propionibacterium spp., Які відіграють роль рекрутингу нейтрофілів та знищення таких патогенів, як S. aureus ( 7). Коменсальні шкірні бактерії впливають на імунну систему, стимулюючи лімфоцити Т-хелпера 1 та інгібуючи лімфоцити Т-хелпера 2, які відповідають за алергічну патологію (8). Крім того, було показано, що S. epidermidis виробляє лантибіотики, також відомі як бактерициди, з додатковою захисною роллю проти патогенів (8) .

Мікробіом шкіри при атопічному дерматиті

Більше того, дослідження у Великобританії на 50 дітей показало, що діти з атопічним дерматитом через 12 місяців мали значні відмінності в мікробіомі шкіри (зменшення коменсальних стафілококів) у двомісячному віці порівняно з контрольною групою, припускаючи, що може забезпечити захист від подальшого розвитку атопічного дерматиту (13) .

Придушення запалення шкіри при атопічному дерматиті залежить від пригнічення проліферації IL-10 T хелпера 2, синтезованого регуляторними Т-лімфоцитами та антиген-презентуючими клітинами. Більше того, останні дослідження показали, що коменсальна бактерія S. epidermidis може забезпечити захист від S. aureus за допомогою секреції протеогліканів, які індукують синтез IL-10 клітинами, що представляють антиген. Таким чином, коменсальні бактерії можуть зіграти ключову роль у контролі запалення шкіри при атопічному дерматиті (8). Однак дослідження, проведене в Гонконгу в 2016 році, виявило вищу щільність S. epidermidis, ніж S. aureus, у найбільш уражених районах, припускаючи, що S. epidermidis може бути незалежним фактором тяжкості захворювання (14 ) .

Методи секвенування рибосомної 16s-РНК продемонстрували не тільки збільшення S. aureus, але й зменшення різноманітності мікробів коменсального (11). Більше того, зменшення різноманітності коменсальної флори, здається, корелює з періодами загострення, коменсальні роди Streptococcus, Propionibacterium та Corynebacterium з’являються у більшій кількості після лікування. Таким чином, протизапальна та пом’якшувальна терапія пов’язана зі збільшенням мікробного різноманіття (11), що ще раз демонструє важливість правильного функціонування шкірного бар’єру для підтримки нормального мікробіому шкіри.

Інші дослідження показали, що спостерігається збільшення різноманітності грибів, причому М. restricta, M. globosa та M. dermatis виявляються приблизно у 90% пацієнтів з атопічним дерматитом, таким чином підкреслюючи можливу патогенну роль грибів. Більше того, були виявлені генотипи M. globosa, специфічні для атопічного дерматиту (3). У сироватці крові пацієнтів з атопічним дерматитом також виявлені специфічні антитіла проти M IgE. куляста, відсутня у здорових осіб. З іншого боку, у кількох дослідженнях вид M. sympodialis був найпоширенішим у хворих на атопічний дерматит та можливістю його співіснування з видом, що не є Malassezia, під назвою Cryptococcus diffluens (15) .

Також були описані анаеробні види бактерій, такі як Clostridium та Serratia. Особисто у пацієнтів з атопічним дерматитом виявлено високий рівень Stenotrophomonas maltophilia та низький рівень коменсальних видів P. acnes та коагулазонегативних стафілококів (3). Це говорить про те, що відсутність певних мікробних видів настільки ж важлива, як і наявність інших.

Герпетична екзема є ускладненням атопічного дерматиту, що загрожує життю, спричиненим вірусною інфекцією Herpes simplex, і може призвести до зневаження та сліпоти через очну інфекцію. Ці пацієнти часто мають рівень вище 1000 МО/мл IgE, колонізуються S. aureus і мають важку форму атопічного дерматиту. Оскільки більшість пацієнтів з атопічним дерматитом мають високі титри IgG проти вірусу, але у 5% пацієнтів розвивається екзема герпетикум, вважається, що фактори, пов’язані з господарем, такі як генетика, викликають атопічний дерматит, сприйнятливий до екземи герпетикуму (11). .

Терапевтичні методи, що регулюють дисбіоз при атопічному дерматиті

Здається, підтримка нормального мікробіома відіграє важливу роль у фізіології шкіри. Зволожуючі агенти затримують воду в роговому шарі, сприяючи розмноженню коменсальних бактерій, здатних конкурувати з потенційно патогенними організмами (16). Оптимальна гідратація покращує шкірну бар’єрну функцію та зменшує ущипування, свербіж, еритему та ерозії, пов’язані з ксерозом. З цією метою можна використовувати пом’якшувальні, зволожуючі, зволожуючі або оклюзійні засоби, а деякі формули також мають пребіотичну дію, сприяючи розвитку нормального мікробіома шкіри. Пом’якшувальні засоби підвищують еластичність шкіри, заповнюючи проміжки між рогівками; Зволожуючі та зволожуючі агенти - це речовини, які утримують воду і збалансовують гідроліпідний бар’єр, а оклюзійні агенти виконують роль запобігання випаровуванню води з поверхні епідермісу. Крім того, зволожуючі агенти також мають протизапальні властивості, регулюючи імунну відповідь (17) .

Зволожуючі агенти можуть містити деіонізовану воду або термальну воду. Показано, що пом'якшувальний засіб, що містить 50% багатої селеном термальної води, може зменшити тяжкість захворювання та збільшити різноманітність мікробіому шкіри у пацієнтів з атопічним дерматитом, збільшуючи кількість кератолітичних бактерій у сімействі Xanthomonadaceae та зменшуючи Staphylococcus spp. (18) .

Спочатку пребіотики визначали як неперетравлювані інгредієнти, які благотворно впливають на господаря, вибірково стимулюючи активність обмеженої групи бактерій. Препарати для місцевого застосування можуть містити пребіотики, які допомагають підтримувати нормальний мікробіом шкіри.

Недавні дослідження показали, що застосування лізату непатогенних грамнегативних бактерій, Vitreoscilla filiformis, сприяло відновленню мікробіому шкіри у пацієнтів з атопічним дерматитом (19). Спостерігалося зменшення запалення, стимуляція вироблення β-дефензину та інших механізмів імунного захисту, значне зменшення тяжкості та ймовірності рецидиву атопічного дерматиту після використання крему лізату V. Filiformis (19). Більше того, пом’якшувальні речовини, приготовані з цим лізатом та багатою селеном термальною водою, пов’язані зі значним збільшенням роду Xanthomonas (19) .

Щодо оральних пробіотиків, численні дослідження показали їх неефективність у профілактиці та лікуванні атопічного дерматиту (20) .

Оклюзійні агенти, такі як кераміди, можуть бути джерелом вуглецю та азоту для бактерій. Рівень керамідів у шкірі значно низький у пацієнтів з атопічним дерматитом, тому збільшення вмісту керамідів у шкірі може зіграти важливу роль у підтримці фізіології шкіри (18) .

Також було підкреслено роль ніацинаміду (вітаміну В2) у підтримці мікробіому шкіри в нормальному стані. Таким чином, у поєднанні з різними пом’якшувальними засобами він може пригнічувати розвиток метицилінорезистентної S. aureus (18) .

Хоча антибіотики часто використовуються для лікування інфекції S. aureus, оскільки вони запобігають і зменшують запалення, недоліком цих препаратів є знищення не тільки S. aureus, а й корисних бактерій та вибір стійких до антибіотиків мікроорганізмів, таких як S. метицилін стійкий ауреус (9) .

Нарешті, але не менш важливим є реальний інтерес до терапії трансплантації мікробіомів шкіри від здорових людей до пацієнтів з атопічним дерматитом (5,9) .

Конфлікт інтересів: Автори заявляють про відсутність конфлікту інтересів.