Швейцарські рекомендації щодо лікування раку шкіри у пацієнтів з трансплантацією
резюме
В останні роки кількість пацієнтів з трансплантацією органів (ВОМ) зростає. Тривала імуносупресія призводить до збільшення рівня раку шкіри, зокрема плоскоклітинного раку (SCC). Будь-який майбутній ВОМ повинен отримати користь з питань фотозахисту та самообстеження, а також раннього виявлення раку шкіри перед трансплантацією. Після трансплантації пацієнта слід щороку відвідувати дерматолога, щоб повторити поради щодо профілактики та лікувати передракові та карциноми шкіри. Рання хірургічна операція - найкраще лікування ССС. Зменшення імуносупресії, перехід на інгібітор mTOR, а також хіміопрофілактика ацитретином можуть зменшити частоту розвитку ССС. Дерматологічний моніторинг повинен бути інтегрований в управління ВОМ.
Вступ
Скринінг перед трансплантацією
Рекомендації щодо скринінгу перед трансплантацією
Бородавки, АК та МБ слід лікувати перед трансплантацією. Наявність КА повинна збільшити частоту дерматологічних консультацій. Інвазивний рак шкіри повинен бути висічений хірургічним шляхом. СКЗ з високим ризиком слід обговорювати, а іноді вимагає періоду спостереження перед трансплантацією. Метастатичний рак шкіри, як правило, є критерієм виключення для трансплантації. В анамнезі меланоми слід оцінювати, зокрема, якщо індекс Бреслоу> 1 мм та/або діагноз був поставлений менше п'яти років тому. 5.6
Навчання пацієнта: фотозахист та самообстеження
SCC - найпоширеніший рак у пацієнтів з трансплантацією. Після імуносупресії УФ-промені є основними факторами, що відповідають за канцерогенез шкіри. Усі ВОМ повинні бути проінформовані про підвищений ризик раку шкіри, фотозахисті та самообстеженні перед трансплантацією, а потім принаймні раз на рік.
Інструкція повинна включати звичайний клінічний вигляд доброякісного та злоякісного ураження шкіри. Захист від ультрафіолетових променів базується на трьох опорах: 1) уникнення сонця, особливо в критичний час (з 11:00 до 15:00); 2) носіння одягу з довгими рукавами, шапок та сонцезахисних окулярів; і 3) використання сонцезахисного крему з високим коефіцієнтом захисту (+50) (UVA та UVB). 7 Використання УФ-кабін заборонено.
Пацієнти повинні щомісяця робити самообстеження шкіри на предмет раку шкіри або передраку. Будь-яке нове ураження, яке не заживає протягом чотирьох тижнів, заслуговує дерматологічної оцінки. Крім того, пацієнтам з високим ризиком (ВГК високого ризику, меланома, метастатична хвороба) рекомендується щомісяця проводити самообстеження лімфатичних вузлів.
Для посилення усного повідомлення слід надати письмову інформацію. 8
Стандартне лікування після трансплантації
ЗОМ слід відвідувати дерматолога раз на рік. Консультація повинна включати історію нових уражень шкіри, перевірити знання пацієнта про фотозахист та самообстеження. Потрібно провести повне обстеження шкіри, і якщо є рак шкіри в анамнезі, включіть ділянки лімфатичних вузлів (включаючи привушну залозу).
Потенційно завдяки протизапальній дії імунодепресантів, інвазивні ССС можуть бути пауцисимптомними та часто недооціненими. Інвазивні SCC та злоякісні лентигіни можуть швидко прогресувати при ВОМ. Пацієнту слід повідомити, що він повинен повідомити лікаря про будь-яку нову пухлину. Поріг біопсії повинен бути низьким для висічення раку шкіри на ранніх стадіях. Бородавки можуть бути непокірними і потребуватимуть агресивного лікування. У таблиці 2 узагальнено наші рекомендації щодо частоти консультацій з дерматологом.
Рекомендації щодо дерматологічних консультацій у пацієнтів з трансплантацією органів
Лікування раку шкіри
Карцинома in situ (актинічний кератоз та хвороба Боуена)
Рекомендується раннє виявлення та лікування цих уражень, щоб запобігти появі інвазивних пухлин. Типові АК (гіперкератоз та еритема) можна лікувати без гістологічної документації. Однак будь-яке сумнівне, індуроване, прогресуюче або рефрактерне ураження необхідно біоптувати для гістологічного аналізу.
Методи лікування узагальнені в таблиці 3. На даний час у літературі немає чітких даних, які б свідчили про те, що одне лікування перевершує інше. Як правило, для досягнення терапевтичного успіху щодо загальної популяції можуть знадобитися триваліші періоди лікування, частіші аплікації та оклюзійні пов’язки. Щоб не призвести до подальшого пошкодження ДНК, не слід застосовувати променеву терапію при карциномах in situ у ВТО і, якщо це можливо, уникати для SCC.
Рекомендації щодо лікування первинно-плоскоклітинного раку у пацієнтів з трансплантацією органів
Поле раку відноситься до поняття великих ділянок шкіри, пошкоджених сонцем, що викликають карциноми шкіри in situ та багаторазово інвазивні. Рання обробка цих полів може уповільнити появу наступних пухлин. Часто використовуються методи лікування 5-FU (фторурацил), іміквімод та динамічна фототерапія (Таблиця 3).
Інвазивні плоскоклітинні карциноми
Висічення - це рекомендований спосіб лікування інвазивних ССС (включаючи кератоакантому). Повне і раннє висічення - найкращий спосіб запобігти можливим метастазуванням, що є значною проблемою при ВОМ. Стандартна операція повинна мати 4-6-міліметровий запас контролю за перилезіальною еритемою. Мікрографічна операція Мооса рекомендується для анатомічних місць, де бажано затримати тканини. Як тільки SCC з'являється, ВОМ слід бачити через короткі проміжки часу (Таблиця 2). У таблиці 3 наведено рекомендації щодо управління ДМС.
Базаліома
Відповідно до рекомендацій лікування CBC при ВОМ повинно бути таким, як у загальної популяції. 9 З розглянутих вище причин радіотерапія не рекомендується при ОЦК при ВОМ.
Меланома
Частота меланоми при ВТО суперечлива. Порівняно із загальною сукупністю, деякі автори заперечують будь-яке збільшення 10, тоді як інші повідомляють про збільшення більш ніж у вісім разів. Недавнє дослідження 12 показало однаковий прогноз меланоми при ВТО порівняно з пацієнтами, які не отримували імунодепресії. Дослідження, присвячене більшій серії випадків меланоми при ВТО, привело до тих самих висновків щодо пухлин з індексом Бреслоу 2 мм Бреслоу, воно показало гірший прогноз щодо ВТО, ніж у загальній популяції. 13 В даний час ми рекомендуємо таке саме лікування, як і для пацієнтів, які не пересаджували трансплантацію. 14,15 Перевага модифікації імуносупресії при метастатичній меланомі залишається незрозумілою.
Саркома Капоші
Ятрогенний варіант саркоми Капоші (КС) у 400-500 разів вищий у 16 ВОМ і зустрічається у 0,4% американських та європейських ВОМ, 17,18 та 5,3% ВОМ в Саудівській Аравії. 19 Поширеність KS після трансплантації сильно варіюється залежно від поширеності зараження вірусом герпесу 8 людини (HHV8) серед загальної популяції. Більшість випадків КС після трансплантації розвиваються внаслідок вірусної реактивації. Через варіативність клінічної картини діагноз СК слід шукати на початку шляхом біопсії. У KS слід обстежити всю шкіру, включаючи слизові оболонки, на наявність додаткових уражень KS. Множинні ураження вказують на високу ймовірність ураження вісцеральних органів. 20
Зниження імуносупресії зазвичай призводить до розв’язання ятрогенного КС. Нещодавно підтримка імуносупресії шляхом заміни інгібітора кальциневрину (ICN) на інгібітор mTOR (мішень рапаміцину у ссавців - ITOR) виявилася ефективною у пацієнтів з трансплантацією нирок з роздільною здатністю або стабілізацією СК. Як лікування першої лінії, за попередньою домовленістю команди з трансплантації, ми рекомендуємо, якщо це можливо, замінити ICN на ITOR. Ця заміна в основному була задокументована у пацієнтів з трансплантацією нирки і може застосовуватися не до всіх пацієнтів з трансплантацією. Як другий рядок ми рекомендуємо зменшити імунодепресію. Методи лікування також численні і були детально розглянуті. 20
Рідкісні типи раку шкіри
Здається, карцинома Меркель має підвищений рівень ВТО. Повідомлялося про інші рідкісні раки шкіри (наприклад, лімфоми Т і В шкіри). Однак ці пухлини рідкісні навіть при ВТО, і конкретних рекомендацій не дається.
Вибір та модифікація імунодепресивного режиму
Збільшення рівня раку шкіри при ВТО в основному пов’язане з тривалою імуносупресією, яка необхідна для запобігання відторгненню трансплантата. Зниження імуносупресії слід розглядати у всіх випадках рецидивуючого або агресивного раку шкіри, особливо ССС. Серед раку шкіри при ВТО найвищі докази ефективності зниження імуносупресії є КС, і тому їх можна рекомендувати. Ймовірно, є користь від зменшення імуносупресії в ССС. Це слід оцінювати у випадках помірного та тяжкого канцерогенезу шкіри та агресивних SCC. Для всіх інших видів раку шкіри зниження імуносупресії слід розглядати індивідуально (ризик/користь).
Деякі імунодепресивні препарати мають ефекти, що сприяють розвитку раку, завдяки своїм імунодепресивним властивостям. Циклоспорин А (CsA) підвищує рівень TGFβ та VEGF, що потенційно може сприяти канцерогенезу шкіри. З іншого боку, ITOR показали антипроліферативні ефекти in vitro та in vivo. Додавання ITOR до режиму ICN або перехід з ICN на ITOR значно зменшує частоту раку шкіри. 23 Ці спостереження ще не підтверджені багатоцентровими дослідженнями, які тривають. Наші сучасні рекомендації стосуються заміщення ICA на ITOR у будь-якому СК, або у випадках помірного та важкого канцерогенезу ВКС.
Азатіоприн (AZA) підвищує світлочутливість 24 і сенсибілізує ДНК клітин до UVA-променів, пояснюючи роль AZA у канцерогенезі шкіри.
Ми рекомендуємо замінити AZA іншим антиметаболітом, таким як мофетил мікофенолат, у ВТО з помірними та важкими КСК і для яких функція трансплантата стабільна.
Системна хіміопрофілактика
Ацитретин - це системний ретиноїд, який продемонстрував користь у профілактиці ССС як серед загальної популяції, так і у групі високого ризику ВТО. Слід розглянути питання про введення ацитретину у ВОМ, які мають стабільну трансплантатну функцію із ССС з помірним та важким канцерогенезом, або навіть раніше у конкретних випадках (агресивний ССС, велике онкологічне поле, порокератози). Ацитретин дають довгостроково у типовій дозі 0,4 мг/кг або 25 мг/добу (Неотигазон). Дотримання терапії покращується шляхом поступового збільшення дози. Найпоширенішими, дозозалежними побічними ефектами є сухість слизових оболонок та випадання шкіри та волосся, яке можна зменшити при зменшенні дози або при припиненні прийому ацитретину. Трансамінази слід перевіряти двічі на тиждень протягом перших двох місяців, а потім кожні три місяці, тригліцериди та холестерин кожні три місяці.
Комбінація з тетрациклінами, метотрексатом або похідними вітаміну А протипоказана. Ацитретин відомий своєю високою тератогенністю. Адекватну контрацепцію слід розпочинати перед введенням та підтримувати протягом двох років після припинення лікування.
Комплексний догляд
Збільшується кількість ВОМ, які переживають шкідливі шкірні події, пов'язані з трансплантацією. Для оптимального лікування необхідна тісна співпраця дерматолога та команди з трансплантації. Зростаюча кількість ВОМ означає, що зацікавлені як спеціалізовані центри з трансплантації, так і дерматологи поза цими центрами, оскільки їм потенційно доводиться слідувати за ВОМ. Основна мета інтегрованої допомоги - повідомити лікаря, який відповідає за трансплантацію, про поточний стан канцерогенезу в певному ВОМ. Дуже важливо, щоб поява SCC не розглядалося як ізольована подія, а скоріше як ланка в ланцюгу подій, які можуть впливати на певні рішення, такі як вибір імуносупресії, введення хіміопрофілактики або подальша трансплантація.
Практичні наслідки
> Тривала імунодепресія, пов’язана з трансплантацією, збільшує ризик розвитку карцином шкіри і вимагає регулярного дерматологічного спостереження за цими пацієнтами
> Будь-яке сумнівне ураження шкіри, індуроване або рефрактерне до лікування, повинно бути біопсовано, щоб виключити або лікувати рано та хірургічно будь-який можливий плоскоклітинний рак
> У разі множинних та/або особливо агресивних плоскоклітинних карцином, модифікація імунодепресивного режиму (перехід на інгібітор mTOR) або додавання хіміопрофілактики ацитретином слід обговорити з командою з трансплантації
Бібліографія
Анотація
Кількість пацієнтів з трансплантацією зросла за останні десятиліття. Як наслідок тривалої імуносупресії рак шкіри, зокрема плоскоклітинний рак (SCC), став важливою проблемою. Перед трансплантацією важливі скринінг та навчання потенційних реципієнтів трансплантації органів (ОТР) щодо запобігання пошкодженню сонячними променями та раннього розпізнавання раку шкіри. Після трансплантації ОТР слід щороку відвідувати дерматолога, щоб забезпечити дотримання вимог уникнення сонця, а також для лікування преканцерозу та ССС. Дочасне видалення - найкраще лікування ССС. Зменшення імуносупресії, перехід на інгібітори mTOR та хіміопрофілактика ацитретином можуть зменшити частоту виникнення SCC. Дерматологічне спостереження за ОТР повинно бути інтегровано в комплексну стратегію управління після трансплантації.