Синдром імунної дисрегуляції, поліденкринопатія, ентеропатія (IPEX)

Медичний експерт статті

Синдром зчепленого імунного розладу, мальабсорбція та поліендокринопатія (імунодисрегіляція, поліендокринопатія та ентеропатія, X-Linked - IPEX) є рідкісним важким захворюванням. Вперше це було описано більше 20 років тому у великій родині, де було розкрито спадщину сексу.

дисрегуляції

Патогенез X-пов'язаного синдрому імунної дисрегуляції, полендокринопатії та ентеропатії

Показано, що IPEX розвивається внаслідок порушення функції CD4 + клітинних функцій, таких як підвищена активність Т-клітин та перевиробництво цитокінів. Модель IPEX - це миша "Scurfy" (sf). Хвороба у них є Х-пов'язаною і характеризується ураженнями шкіри, затримкою розвитку, прогресуючою анемією, тромбоцитопенією, лейкоцитозом, лімфаденопатією, гіпогонадизмом, інфекціями, діареєю, шлунково-кишковими кровотечами, кахексією та ранньою смертю. Коли імунологічні дослідження виявили підвищену активність CD4 + клітин, які гіперпродукують цитокіни (IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, INF-Y та TNF-α). У 2001 р. Мишей гена f0хр3 було виявлено у мишей. Цей ген кодує білок-свиноматку, який бере участь у регуляції генетичної транскрипції.

Ген f0xp3, відповідальний за розвиток IPEX, відображається на Xp11.23-Xq13.3 поблизу гена WASP. Це специфічно експресується звичайними CD4 + CD25 + Т-клітинами. У пацієнтів з IPEX виявлено мутації цього гена.

Зазвичай аутореактивні Т і В-клітини піддаються елімінації під час дозрівання. Поряд з пасивними механізмами самотолерантності в цьому процесі беруть участь CD4 + регуляторні Т-клітини (клітини), які підтримують периферичну активізацію придушення самотолерантності Tn та розширення аутореактивних Т-лімфоцитів. Більшість клітин CD4 + Tr формально експресують CD25.

Ген f0xp3, що кодує білок скорфін, який інгібує транскрипцію, експресується експресійно на клітинах CD25 + CD4 + r у тимусі та периферії. Клітини CD25 + CD4 + Tr - це популяція функціональних зрілих лімфоцитів, які розпізнають широкий спектр «природних» та «чужорідних» антигенів. Відсутність Tr в тимусі призводить до розвитку аутоімунних захворювань. Показано, що CD25 + CD4 + Т-клітини в периферичній крові експресують f0xp3 і можуть пригнічувати активацію та розширення інших Т-клітин. того ж придушення, що і CD25 + CD4 + Tr Клітини CD25-Tr можуть стати CD25 + після стимуляції антигеном.

Симптоми Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляції, полендокринопатії та ентеропатії

Основними симптомами синдрому зчепленої імунної дисрегуляції та поліендокринопатії є ентеропатія, едокринопатія, негативна ентеропатія целіакії, екзема, аутоімунна гемолітична анемія. Клінічні прояви зазвичай розвиваються в перинатальному періоді або в перші місяці життя. Описано окремі випадки IPEX "пізнього початку" (після першого року життя і навіть у дорослих).

Зазвичай першими симптомами синдрому Х-зчепленої імунної дисрегуляції, поліендокринопатії та мальабсорбції є діабет 1 типу та ентеропатія за умови секреторної діареї або ілеусу. У хворих на цукровий діабет, незважаючи на вживання інсуліну, важко досягти евглікемії. Причиною діабету в ІПЕКС є руйнування острівних клітин через запалення, а не їх агенезія, як вважали раніше. Діарея іноді розвивається до початку годування і завжди збільшується на тлі годування, що часто призводить до неможливості використання ентерального харчування. Вживання агіадінової дієти в більшості випадків неефективне. Часто діарея супроводжується кишковими кровотечами.

Інші клінічні симптоми Х-синдрому імунної дисрегуляції, полендокринопатії та ентеропатії проявляються особливо у пацієнтів старше трьох років. Як вже було зазначено вище, до них належать екзема (атопічний або ексфоліативний дерматит), тромбоцитопенія, позитивна гемолітична анемія Кумбса, аутоімунна нейтропенія, лімфаденопатія, гіпотиреоз. У пацієнтів, які не страждають на діабет, часто розвиваються артрит, астма, виразковий коліт, мембранозна нефропатія та інтерстиціальний нефрит, саркоїдоз, периферична полінейропатія.

Інфекційні прояви (сепсис, включаючи супутню катетеризацію, перитоніт, пневмонія, септичний артрит) не завжди є ускладненням імуносупресивної терапії. Основними збудниками інфекцій є ентерокок та золотистий стафілокок. Причинами підвищеної схильності до інфекцій можуть бути порушення імунної системи та/або нейтропенія. Наявність ентеропатії та уражень шкіри сприяє інфекціям.

Затримка росту може початися перед дородами, а кахексія є загальним симптомом синдрому IPEX. Ока розвивається з кількох причин: ентеропатія, погано контрольований діабет, підвищене вивільнення цитокінів.

Найпоширенішими причинами смерті пацієнтів є кровотечі, сепсис, неконтрольована діарея та ускладнення діабету. Смертельні наслідки часто пов’язані з вакцинацією, вірусними інфекціями та іншими екзогенними імуностимулюючими ефектами.

Лабораторні показники Х-зчепленого синдрому імунної дисрегуляції, полендокринопатії та ентеропатії

Співвідношення субпопуляцій CD4 +/CD8 + Т-лімфоцитів у периферичній крові до нормальних значень у більшості пацієнтів. Збільшується кількість HLA-DR + і CD25 + Т-клітин. Проліферативна реакція лімфоцитів на мітогени дещо знижена або нормальна. Стимуляція лімфоцитів мітогенами in vitro призводить до збільшення експресії IL-2, IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 та зниження експресії INF-γ. У більшості пацієнтів сироваткова концентрація нормальних імуноглобулінів IgA, IgG та IgM лише у рідкісних випадках виявляла гіпогаммаглобулінемію, знижувала продукцію специфічних антитіл після вакцинації та знижувала проліферативну активність Т-клітин. Еоеінофілія часто виявляється. У більшості пацієнтів виявляються аутоантитіла, це антитіло до клітин острівців підшлункової залози, інсуліну декарбоксилце глутамінової кислоти (глутамінова кислота декарбоксилаза - GAD), гладких м’язів, еритроцитів, кишкового епітелію, гліадину, антигенів нирок, гормонів щитовидної залози, кератиноку.

Гістологічне дослідження виявляє атрофію слизової оболонки кишечника, інфільтрацію нальоту та підслизового шару клітинами запалення. Запальна інфільтрація присутня в багатьох органах. У підшлунковій залозі - вогнища запалення і зменшення кількості або відсутності острівних клітин; в печінці - холестаз і жирова дистрофія; в шкірі - інфільтрація імунних клітин та зміни, характерні для псоріатичної дисплазії; в нирках - тубулоінтерстиціальний нефрит, вогнищева канальцева аплазія, мембранозна гломерулопатія та зернисте імунне відкладення в базальних мембранах клубочків та канальців.

Лікування Х-пов'язаного синдрому імунної дисрегуляції, полендокринопатії та ентеропатії

Постійна імунодепресивна терапія, що включає циклоспорин А, такролімус, кортикостероїди, інфліксімаб та ритуксимаб, має позитивний ефект у деяких пацієнтів. Тривале застосування такролімусу обмежене через токсичність. У більшості випадків, незважаючи на лікування, хвороба продовжує неухильно прогресувати.

Трансплантація стовбурових клітин проведена лише деяким пацієнтам, і наявні результати не дозволяють оцінити його ефективність при синдромі IREH.