Синдром Міллера-Дікера (лізенцефалія)
Синдром Міллера-Дікера характеризується лісенцефалія, аномалія розвитку мозку протягом внутрішньоутробного життя. Зазвичай кора головного мозку, розташована на поверхні мозку, має кілька шарів, борозенних численними канавками і борознами. Люди з лізенцефалією мають дуже гладку кору головного мозку, кількість звивин дуже низька. Хоча кора головного мозку гладка, її товщина набагато більша, ніж у нормальної кори головного мозку. Це пов'язано з агенезією (відсутністю) мозолистого тіла та кальцифікатами на середній лінії півкуль головного мозку. [1]
У деяких областях мозку жирафи набагато більші, ніж у здорових людей, тоді як в інших областях інсультів абсолютно немає. Зазвичай за 3 і 4 місяці внутрішньоутробного життя нервові та гліальні клітини плода розмножуються і мігрують на поверхню мозку, утворюючи кору головного мозку. Лізенцефалія спричинена відсутність цієї міграції клітин. Синдром Міллера-Дікера часто називають Синдром Міллера-Дікера-лізенцефалії. [3]
Ця аномалія мозку призводить до важка відсталість інтелектуального розвитку, затримка росту та фізичного розвитку, епілептичні напади, аномальна ригідність м’язів (спастичність), пов’язана з гіпотонією (в’ялістю м’язів) та труднощами з харчуванням. Судоми зазвичай починаються до 6-місячного віку, але в деяких випадках спостерігаються з народження. Чим рівніша поверхня кори головного мозку, тим важче проявляються ознаки та симптоми захворювання. [1]
У 1963 році Міллер описав хворобу після обстеження двох дітей, брата та сестри. Ознаками, які він спостерігав, були мікроцефалія (низький периметр черепа), мала нижня щелепа, химерні риси обличчя, відмова від росту, затримка моторного розвитку, дисфагія, ненормальні пози (лущення та децеребрація) та смерть у віці 3 та 4 місяців відповідно. Розтин показав порушення мозку, нирок, серця та шлунково-кишкового тракту. Кора головного мозку у цих двох братів гладка, з великими шлуночками та гістологічною архітектурою, подібною до плода протягом 3-4 місяців внутрішньоутробного життя.
У 1969 році Дікер описав подібну причетність двох братів та кузена. Лізенцефалія була пов’язана з вадами розвитку серця, нирок, полідактилією та аномальними рисами обличчя. Клінічну картину захворювання згодом доповнив Джонс.
Синдром Міллера-Дікера є рідкісним захворюванням, яке виникає внаслідок делеції гена в хромосомі 17p13.3. [2]
Епідеміологія
Синдром Міллера-Дікера це рідкісне захворювання. Єдині епідеміологічні дані були опубліковані в 1991 році, коли поширеність класичної лізенцефалії (лізенцефалії 1 ступеня), що характеризує цей синдром, оцінювалась у 11,7 випадків на 1 мільйон живонароджених. Більше страждають дівчата. Дані отримані в голландському дослідженні, але в даний час вважається, що захворюваність та поширеність вище, з розвитком МРТ та швидшим розпізнаванням аномалій міграції нейронів. Приблизно у 25-30% пацієнтів із класичною лізенцефалією спостерігається синдром Міллера-Дікера, при якому лізенцефалія є не єдиним проявом, але пов'язана з численними аномаліями системного та органного розвитку. [3]
етіологія
Синдром Міллера-Дікера є синдром хромосомної делеції на хромосомі 17p3.3, ця аномалія була визнана в 1983 р. Спочатку вважалося синдромом з аутосомно-рецесивною передачею, оскільки були рецидиви у представників однієї родини, але потім було помічено, що делеція відбувається найчастіше під час формування репродуктивних клітин (сперми та яйцеклітини) або це може також статися під час раннього внутрішньоутробного розвитку.
Дуже рідко синдром Міллера-Дікера генетично успадковується, і в цьому випадку спосіб передачі є аутосомно-домінантна тоді як одинокій дитині достатньо видалити хромосому 17 (або від матері, або від батька), щоб виникло захворювання. Близько 12% людей з синдромом Міллера-Дікера успадковують хромосомну аномалію від батьків-носіїв (які не мають ознак захворювання). У цих випадках батько є носієм хромосомної аномалії, яка називається збалансована транслокація, у цьому випадку ні надлишок генетичного матеріалу не втрачається і не отримується, отже, носій здоровий. Коли збалансована транслокація передається потомству, може статися аномалія, тому дитина успадкує a незбалансована транслокація. Це хромосомна аномалія, при якій або генетичний матеріал відсутній, або є надлишок генетичного матеріалу. Особи з синдромом Міллера-Дікера, які успадковують незбалансовану транслокацію, втрачають генетичний матеріал із короткого плеча хромосоми 17, що спричинить симптоми, характерні для цього захворювання. [4]
Присутні майже 100% пацієнтів з діагнозом синдром Міллера-Дікера делеція на хромосомі 17p13.3 (хромосома 17, коротке плече, смуга 13, піддіапазон 3). Майже 50% цих пацієнтів мають делецію, видиму під мікроскопом, решта - субмікроскопічну делецію (неможливо спостерігати під електронним мікроскопом). У 12% пацієнтів делеція є результатом хромосомних аномалій та перебудов, розроблених на сімейному рівні. Ризик рецидиву у випадку спорадичних делецій (тих, які не потрапляють у аутосомно-домінантний зразок передачі, тобто більшість) становить менше 1%.
У пацієнтів з Міллером-Дікером делеції хромосоми 17p13.3 більші порівняно з делеціями пацієнтів, які страждають на ізольовану лізенцефалію (не пов'язану з вадами розвитку обличчя та органів). Нещодавнє дослідження виявило область в 400 кілобаз, яка відрізняє делецію від синдрому Міллера-Дікера від ізольованої лізенцефалії. Ген, відповідальний за виникнення лізенцефалії, в обох випадках - LIS1, де відбувається делеція. Делеція двох додаткових генів, що називаються CRK і 14-3-3, пов'язана з більш важким ступенем лізенцефалії. [5]
Клінічна картина
Синдром Міллера-Дікера представлений с важка лізенцефалія, ступінь 1 або 2.
Ознаки типу багатоводдя, затримка внутрішньоутробного розвитку та зменшення рухів плода. Новонароджений має малу вагу і невеликий розмір. Діти з синдромом Міллера-Дікера мають розвинена розумова відсталість. Вони не набувають сидячого стану і не можуть самостійно йти за допомогою прихильника. У випадку з тими, хто не помирає через 3-4 місяці після пологів, ступінь інтелектуального розвитку залишається на рівні немовляти 3-6 місяців. Генералізована гіпотонія (м’язова слабкість) є переважною ознакою в ранньому віці, але в міру зростання дитини спастичність. епілепсія він може бути присутнім від народження, але загалом перший напад трапляється в перші 6 місяців життя у вигляді інфантильного спазму. Дитину дуже важко годувати, оскільки він дуже сильно ковтає молоко, це часто може ускладнюватися появою аспіраційної пневмонії. Окружність черепа трохи зменшена або навіть нормальна при народженні, але периметр черепа не збільшиться, і у старшої дитини буде мікроцефалія. [3]
Для цього синдрому також існують специфічні риси обличчя високий лоб у немовлят та дітей раннього віку, під час плачу на лобі з'являється мережа вертикальних складок, виступає верхня губа, мікрогнатизм (маленький підборіддя, не видно), тонкі губи, сплощення вушних спіралей, вуха внизу внизу, гіпертелоризм, короткий корінь носа пригнічене носове та фронтальне виступання ніздрів, випинання бічних носових складок та сплощення скулових кісток. Вони також присутні порушення серцевої діяльності, нирок, крипторхізм у хлопчиків, омфалоцеле, полідактилія та клінодактилія. Я рідко можу представити хейлошизис та/або палатошизіс (розщеплення верхньої губи та/або піднебіння). [4]
Діти з лізенцефалією мають епілептичні енцефалопатії, що розвиваються з інфантильні спазми (синдром Веста) до синдрому Леннокса-Гасто або змішаної епілепсії з низькою частотою розрядних наконечників на електроенцефалограмі. Судоми розвиваються у понад 90% дітей з лізенцефалією до 6-місячного віку, 80% з яких - інфантильні спазми, хоча електроенцефалограма не демонструє гіпсаритмії, характерної для цього типу судом. Поява дитячих спазмів пов’язано з ще більшою затримкою психомоторного розвитку. Після перших місяців життя у більшості дітей спостерігаються напади змішаного типу, які передбачають асоціацію стійких інфантильних спазмів з вогнищевими та генералізованими тонічними руховими нападами, атиповими абсансами, складними частковими нападами, міотонічними та атонічними нападами. Деякі діти з лізенцефалією також мають характерні зміни на електроенцефалограмі, такі як дифузні та швидкі ритми високої амплітуди, які вважаються специфічними для цієї вади розвитку. [3]
Прогноз розвитку психомоторного розвитку дуже поганий. Навіть при хорошому контролі нападів, найкращий рівень розвитку, досягнутий дітьми з ізольованою лізенцефалією, еквівалентний рівню 5-місячного немовляти. Це передбачає відстеження предмета, поворот з боку в бік і надзвичайно рідко набуття сидячого положення. Однак через генералізовану гіпотонію вони не можуть дуже добре тримати голову. При поганому контролі епілептичних нападів діти з лізенцефалією залишаються на рівні психомоторного розвитку новонародженого.
У перші роки життя неврологічне обстеження згадує про здатність дитини стежити за предметами очима та реагувати на звуки, осьову гіпотонію та дистальну спастичність. У перші місяці життя дитина може з'являтися в певний час опистотонус твердий (узагальнена осьова спастичність). Пізніше поширена дистальна спастичність, з проксимальною гіпотонією. Дуже рідко у цих осіб може спостерігатися спастична тетраплегія та сколіоз.
По мірі зростання здатність дитини ковтати їжу покращується, але вона буде погіршуватися, оскільки епілептичні напади повторюються, повертаючись до норми, коли судоми контролюються. Через те, що ці діти дуже погано контролюють секрецію дихальних шляхів, особливо коли вони переносять застуду, вони можуть аспіруватися в легені і таким чином розвинути аспіраційну пневмонію.
Більшість дітей із синдромом Міллера-Дікера не живуть більше 2 років, дуже мало досягають віку 10 років. Найстаріша особа з Міллером-Дікером померла у віці 17 років. [4]
Діагностика зображень
За винятком МРТ та КТ головного мозку, немає інших тестів, які можуть допомогти діагностувати синдром Міллера-Дікера. МРТ дуже добре виділяє структури мозку, тоді як КТ виділяє ділянки кальцифікації.
Лізенцефалія спостерігається в кліше для візуалізації та може бути декількох типів залежно від тяжкості видалення. Генералізована агірія передбачає повну відсутність звивин з повністю гладкою корою головного мозку, яка відповідає клас 1 лізенцефалії. Lysencephaly з клас 2 це передбачає існування декількох поворотів на фронтальному рівні (пагігірія) з агірією в решті. 3 клас Лізенцефалія передбачає наявність пагігірії в декількох півкулях головного мозку, що відбувається в поєднанні з. 4 клас полягає у наявності дифузного пахігірі або змішаного пагігірі, що включає як звичайні, так і гири з простою формою і більшою товщиною кори головного мозку і клас 5 передбачає наявність змішаного пагігірі з кількома поворотами нормальної форми порівняно з 4 ступенем.
Товщина кори головного мозку набагато більша і становить понад 3 міліметри (3 мм - це звичайна товщина). Також спостерігається збільшення задньої частини бічних шлуночків (кольпроцефалія) та гіпоплазія (недостатній розвиток) мозолистого тіла. Кальцифікати можуть також виникати в середній ділянці шлуночка 3. Структури задньої ямки (мозочок, стовбур мозку) мають нормальний розвиток. [1]
Синдром Міллера-Дікера це не єдина хвороба, пов’язана з лісенцефалія. Існує більше 20 генетичних синдромів, які характеризуються лізенцефалією, модель передачі може бути аутосомно-домінантною, аутосомно-рецесивною та зв’язаною з Х. Дуже рідко лізенцефалія може виникнути в результаті цитомегаловірусної інфекції в житті матки. Встановлення точного діагнозу синдрому Міллера-Дікера є дуже важливим, оскільки батьків можна направити на генетичне консультування та розрахувати шанси на іншу дитину. Після проведення клінічного та візуалізаційного діагнозу ДНК дитини буде перевірено на предмет видалення хромосоми 17. Для цього зразок крові буде підданий цитогенетичному аналізу, в ході якого хромосоми плода досліджуватимуть під мікроскопом. за допомогою традиційних технік. Якщо це не виділяє видалення, будуть використані інші методи для спостереження за видаленнями, які занадто малі, щоб їх можна було спостерігати звичайними методами. Мікроделеції можна виділити за допомогою техніки FISH (флуоресцентна гібридизація in situ), яка дозволяє виявити ділянки хромосом, де відсутні дуже малі порції ДНК. [2]
Пренатальна діагностика
Коли делеція була виявлена в хромосомі 17 у вже ураженої дитини також потрібно проаналізувати ДНК обох батьків, щоб побачити, чи не має хтось із них збалансовану транслокацію. Хоча більшість батьків, у яких є діти, у яких діагностовано синдром Міллера-Дікера, мають нормальні хромосоми, приблизно у 20% випадків батьки матимуть збалансовану транслокацію. У цьому випадку ризик народження інших дітей з таким самим діагнозом високий. Настійно рекомендується піддавати цитогенетичному аналізу інших членів сім'ї, оскільки збалансовані транслокації можуть генетично передаватися в сім'ї без виникнення захворювання та без виявлення хромосомних відхилень до першого випадку. Першим кроком на початку аналізу ДНК інших членів є генетичне консультування, яке надасть детальну історію захворювання та захворювань цих членів та побудує сімейне дерево, щоб вирішити, яким членам слід пройти генетичне тестування.
Також у випадку пар, які народили дитину з синдромом Міллера-Дікера, пренатальний діагноз може бути поставлений у разі майбутньої вагітності. Пренатальна діагностика важлива в тих 20% випадків, коли один із батьків має збалансовану транслокацію. У разі спонтанних мутацій хромосоми 17 ризик рецидивів становить менше 1%, і в цьому випадку пренатальна діагностика не дуже важлива, оскільки обоє батьків мають нормальні хромосоми. [3], [4]
Ризик того, що пара, у якої один із членів має збалансовану транслокацію, матиме ще одну дитину з Міллером-Дікером, становить від 25 до 33%. Для проведення пренатальної діагностики буде проведена біопсія ворсин хоріона або амніоцентез для отримання зразка клітин із зародка для цитогенетичних досліджень. Пренатальна діагностика лізенцефалії за допомогою УЗД неможлива, оскільки мозок гладкий у перший період вагітності, лізенцефалію можна спостерігати через 28 тижнів гестації. [4]
Лікування
Лікування синдрому Міллера-Дікера є суто симптоматичним, лікувального лікування цього синдрому не існує. Новонароджених із великими труднощами при ковтанні молока слід годувати, встановивши носогастральний зонд. Це тимчасово, оскільки проблеми з годуванням покращуються у міру зростання дитини. Якщо проблема не покращиться, буде встановлено таку гастростомія годування щоб уникнути таких ускладнень, як аспіраційна пневмонія та гіпотрофія. Протиепілептичне лікування встановлюється для контролю нападів, реакція на лікування аналогічна реакції дітей, які страждають на такий же тип судом, який не асоціюється із синдромом Міллера-Дікера. [3]