Спеціальне відкриття Загальна харчова добавка може стимулювати імунотерапію проти
Дослідження Людвіга Ракового дослідження виявило механізм, за допомогою якого суворе внутрішнє середовище пухлини саботує Т-лімфоцити, основні клітинні агенти протиракової імунної відповіді.
Дослідження, опубліковане в Nature Immunology, описує, як різноманітні стресові фактори, поширені в мікросередовищі пухлини, порушують генератори енергії або мітохондрії інфільтруючих пухлиною Т-лімфоцитів (TIL), штовхаючи їх у повільний стан, відомий як термінальне виснаження.
Дослідження, яке проводив Людвіг Лозанна, член асоціації Ping-Chih Ho, також виявило, що широкодоступна харчова добавка - нікотинамід рибозид (NR) - допомагає ТІЛ подолати дисфункцію мітохондрій та зберегти здатність атакувати. пухлини у мишей - меланома та рак товстої кишки.
"TIL часто мають високу спорідненість до антигенів, що експресуються раковими клітинами", - говорить Хо. "Це означає, що в принципі він повинен енергійно атакувати ракові клітини. Але ми часто цього не бачимо. Люди завжди дивувались чому, адже це свідчить про те, що найкращі солдати імунної системи є вразливими, коли вони виходять на поле бою пухлини. Наше дослідження забезпечує механістичне розуміння того, чому це відбувається, і пропонує можливу стратегію запобігання ефекту, який можна швидко оцінити в клінічних випробуваннях », - пояснює він.
Внутрішні ямки пухлин часто позбавлені кисню та необхідних поживних речовин, таких як цукор глюкоза. Клітини в цих стресових умовах коригують свої метаболічні процеси, щоб компенсувати їх, наприклад, виробляючи більше мітохондрій та спалюючи запаси жиру для енергії.
У пухлинах, як відомо, тривала стимуляція раковими антигенами підштовхує TIL до виснаженого стану, позначеного експресією PD-1 - сигнального білка, який пригнічує реакції Т-клітин і націлений на існуючі імунотерапії, що блокують точки. контроль". Якщо таке виснаження триває, воно може стати постійним, зберігатись навіть тоді, коли стимул ракових антигенів видаляється.
Хо та його колеги виявили, що виснажені ТІЛ наповнені пошкодженими мітохондріями - або "деполяризованими". Як і старі батареї, деполяризованим мітохондріям по суті не вистачає напруги, необхідної для виробництва енергії. Функціональний аналіз показав, що ті Т-клітини з найбільш деполяризованими мітохондріями поводилися більше як остаточно виснажені Т-клітини, згідно Хо.
Хо та його колеги зазначають, що накопичення деполяризованих мітохондрій спричинене головним чином нездатністю TIL видаляти та перетравлювати пошкоджені через процес, відомий як мітофагія. "ТІЛ можуть створювати нові мітохондрії, але оскільки вони не ліквідують старі, їм не вистачає місця для адаптації нових", - сказав Хо.
Геноми цих ТІЛ також перепрограмовані епігенетичними модифікаціями - хімічними групами, що додаються до ДНК та упаковці її білка, - щоб викликати закономірності експресії генів, пов'язані з кінцевим виснаженням.
Дослідники виявили, що розпад мітофагії відбувається внаслідок зближення факторів: хронічної стимуляції антигенами раку, передачі сигналів PD-1 та метаболічного стресу від нестачі поживних речовин та кисню. Вони також показують, що епігенетичне перепрограмування, яке фіксує TIL в невиснаженому стані, є наслідком, а не причиною дисфункції мітохондрій.
Що говорять інші дослідження
Супутні роботи інших дослідників, зокрема співавторів цього дослідження, дослідника Людвіга Лозани Ніколи Ванніні та директора філії Людвіга Лозани Джорджа Кукоса, показали, що NR, хімічний аналог вітаміну B3, може стимулювати мітофагію та покращувати мітохондріальну здатність. інші типи клітин.
Маючи це на увазі, дослідники досліджували, чи може NR також запобігти TIL від участі у виснаженні терміналів. Їхні експерименти на культурі клітин показали, що добавка покращує мітохондріальну придатність і підвищує функцію Т-клітин під напругою, подібною до такої в мікросередовищі пухлини.
Зокрема, дієтичні добавки за допомогою NR стимулювали протипухлинну активність TIL в моделі миші шкіри та товстої кишки. У поєднанні з анти-PD-1 та іншим типом блокатора контрольних точок, імунотерапією проти CTLA-4, він суттєво пригнічував ріст пухлини у мишей.
Таким чином, було показано, що ми могли б використовувати дієтичний підхід для вдосконалення імунотерапії як контрольної точки проти раку, за словами Хо. Зараз він та його колеги вивчають сигнали деполяризованих мітохондрій, які епігенетично перепрограмують TIL для термінального виснаження - інформацію, яка може бути застосована загальніше для поліпшення імунотерапії раку.