SPINK1, макрофаги та клітини-попередники печінки - нові шляхи стимулювання
Ніколас Лантьє 1, 2, 3 * та Лоран Шпар 1
1 Гастроентерологія та гепатологія, університетські лікарні Женеви, Женева, Швейцарія
2 Кафедра гепато-гастроентерології, Університетські клініки Сен-Люка, Католицький університет Лувен, Брюссель, Бельгія
3 Лабораторія гепатогастроентерології, експериментальний та клінічний науково-дослідний інститут, Католицький університет в Лувені, Брюссель, Бельгія
Надмірне вживання алкоголю може завдати серйозної шкоди печінці, що може призвести до летального результату. З можливих уражень печінки найбільш важким є алкогольний гепатит. В недавньому дослідженні [1] ми проаналізували параметри пацієнтів, які потрапляли до лікарні з приводу алкогольного гепатиту. За допомогою біопсії печінки, проведеної перед будь-яким терапевтичним втручанням, ми змогли виділити фактори хорошого прогнозу. Ці дані відкривають нові можливості для дослідження та лікування важкого захворювання з обмеженими терапевтичними можливостями.
Алкогольна хвороба печінки
Алкогольна хвороба печінки - це група уражень печінки, спричинених ризикованим вживанням алкоголю. Ці стани варіюються від перевантаження жиру в печінці, що називається стеатозом, до більш важкого захворювання, що характеризується запаленням і прогресуючим фіброзом паренхіми печінки, який може перерости в цироз. Сам цироз може ускладнитися первинним раком печінки (гепатокарцинома), збоями в роботі печінки (наприклад, недостатня продукція білків або факторами згортання крові) або спричинити високий тиск у судинах перед печінкою. Печінка (портальна гіпертензія), що може спричинити сильна кровотеча, зокрема після розриву варикозного розширення вен в шлунково-кишковому тракті.
Іншим дуже важким запальним захворюванням є алкогольний гепатит, який найчастіше виникає в контексті основного цирозу. Клінічно та біологічно діагностується через жовтяницю (жовтяницю), пов’язану з поганою роботою печінки (розвиток асциту 1, енцефалопатія або порушення згортання крові). Біопсія печінки виявляє, у більшості випадків, алкогольний стеатогепатит, що гістологічно характеризується стеатозом, дистрес 2 клітин паренхіми печінки (гепатоцити) та скупчені нейтрофіли (супутник). Терапевтичні можливості в цій важкій ситуації обмежені. Незважаючи на припинення вживання алкоголю та адекватну харчову підтримку, прогноз поганий, смертність становить понад 50% через 6 місяців. Може бути призначено лікування кортикостероїдами, але його користь обмежена [2].
Механізми регенерації печінки
У звичайних умовах спостерігається низький фізіологічний обмін гепатоцитів, здатних до реплікації, що дозволяє підтримувати різні функції органу (Фігура 1) [11, 12] (→). Ця проліферація гепатоцитів також головним чином відповідає за ріст печінки та відновлення її початкового обсягу у разі резекції печінки, навіть великої, у суб'єкта, який не має основного захворювання (наприклад, у разі живого донорства частина органу або локалізована резекція пухлини) [3]. При пошкодженні гепатоцитів і нездатності до проліферації інші клітини також можуть спричинити гепатоцити, такі як стовбурові клітини з кісткового мозку, які здатні проникати в печінку та диференціюватися. (Фігура 1). Проте мало відомо про масштаби цього процесу, однак дослідження людини, спрямоване на введення стовбурових клітин кісткового мозку в печінку при алкогольному гепатиті, не показало жодної користі [4].
(→) Див. Новини Х. Гілгенкранца, РС n ° 4, квітень 2015 р., сторінка 357 та «Синтез» Ф. Лемегре, РС n ° 11, листопад 2012, сторінка 958
Механізми регенерації печінки. Можливі три типи механізмів: проліферація існуючих гепатоцитів, активація та диференціація клітин-попередників K7 + у печінці та рекрутування та диференціювання клітин кісткового мозку.
Алкогольний гепатит: особлива клінічна та гістологічна ситуація
Виявлено нові фактори хорошого прогнозу при алкогольному гепатиті. Високий рівень гепатоцитів та проліферуючих клітин-попередників K7 + пов'язаний зі сприятливим прогнозом (тоді як загальна кількість клітин K7 + однакова в двох групах). Більше запалення (за наявності великої кількості макрофагів та високої експресії SPINK1) може зіграти роль у цій проліферації та в диференціюванні клітин-попередників на гепатоцити. СПІНК 1: інгібітор серинової пептидази Kazal типу 1.
Пацієнти зі сприятливим результатом: виявлено нові характеристики
Для того, щоб визначити роль активації макрофагів і клітин-попередників при алкогольному гепатиті, ми порівняли дві групи пацієнтів: пацієнтів із сприятливим результатом, визначених через 3 місяці шляхом поліпшення показника тяжкості. Захворювання печінки (зване MELD оцінка, за модель для кінцевої стадії захворювання печінки), а також тих, у кого несприятливий результат, що характеризується смертю пацієнта або відсутністю поліпшення показника MELD протягом 3 місяців. У порівнянні з пацієнтами зі згубним перебігом, у пацієнтів зі сприятливим перебігом на прийомі спостерігається однакова загальна кількість клітин-попередників, але значно більша кількість печінкових макрофагів, проліферуючих клітин-попередників, а також проліферуючих гепатоцитів. Той факт, що загальна кількість клітин-попередників однакова, але кількість проліферуючих клітин-попередників значно вища у разі клінічного поліпшення, є непрямим аргументом для диференціації цих геліопроцедуючих клітин-попередників у гепатоцити та їх клінічного поліпшення. пацієнтів.
Наше дослідження також включало великий аналіз транскриптома печінки, а саме кількісне визначення понад 40 000 транскриптів (мРНК) у печінці. Цей аналіз виявив явне збільшення кількості транскриптів, що кодують білки, що беруть участь у клітинному циклі, але також кодують рецептор TWEAK (TNF [фактор некрозу пухлини] -як слабкий індуктор апоптозу), який стимулює проліферацію клітин-попередників, а також SPINK1 (інгібітор серинової пептидази Kazal типу 1), білок, який ще не описаний при алкогольному гепатиті, але вже проаналізований у випадках гепатокарциноми, а також пов'язаний із ростом клітин. Ці білки, а також різні клітинні популяції були локалізовані на гістологічних зрізах, виявивши, що вогнища SPINK1 були присутніми в печінці пацієнтів зі сприятливим розвитком, в зонах проліферації гепатоцитів, проліферації клітин-попередників та вербування макрофагів (Малюнок 2) [1].
Які нові терапевтичні можливості ?
Тому ці результати визначають нові фактори з хорошим прогнозом при алкогольному гепатиті. На додаток до проліферації гепатоцитів - явища, яке є очевидним, але може бути скомпрометоване при важкому ураженні печінки - проліферація клітин-попередників зараз чітко асоціюється з кращим прогнозом. Тому актуальне питання: як стимулювати проліферацію цих клітин ?
Цікавим лідером є виробництво певних факторів росту печінковими макрофагами. Тому запальну інфільтрацію в контексті захворювання печінки не слід тлумачити лише як шкідливу, це запалення також є важливим стимулом, що призводить до регенерації. У минулому такі методи лікування, як інфліксимаб, які інгібують певні запальні шляхи (анти-ФНО [фактор некрозу пухлини] альфа), були вивчені при алкогольному гепатиті у людей, добре переноситься при низьких дозах [7], але збільшує смертність від цього захворювання при більш високих дозах [2]. Інші фактори, потенційно залучені до регенерації, такі як HGF (фактор росту гепатоцитів), TWEAK або SPINK1, необхідно дослідити та визначити їх точну роль.
З попередніх спостережень на тваринах ми вже знаємо, що видалення макрофагів перешкоджає диференціюванню клітин-попередників у гепатоцити [6]. Недавнє дослідження вказує, що це придушення також інгібує проліферацію цих клітин-попередників [8], тоді як ін'єкція моноцитів стимулює їх проліферацію та диференціювання в гепатоцити [8]. Аналогічним чином лікування фактором росту (гранулоцитарний колонієстимулюючий фактор) здатний стимулювати проліферацію клітин-попередників [9], а також покращувати виживаність у хворих на алкогольний гепатит [10]. Це лікування може, зокрема, діяти шляхом стимулювання вербування клітин запалення з кісткового мозку в печінку, що, в свою чергу, братиме участь у розмноженні клітин-попередників та їх диференціюванні в гепатоцити ... отже, це нові механізми та нові мішені в вид.
Посилання, що цікавлять
Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.