Сучасний погляд на патогенетичні механізми гіперурикемії Компетентно на здоров’я
Стаття медичний експерт
Подагра - тофусне системне захворювання, що характеризується відкладенням кристалів моноурати натрію в різних органах і тканинах у процесі розвитку, а отже, і запаленням у хворих з гіперурикемією, спричиненою екологічними та/або генетичними факторами. Головним у патогенезі подагри є порушення метаболізму сечової кислоти (пурину) та збільшення вмісту сечової кислоти в крові (КД). В основі метаболізму сечової кислоти лежить її перевиробництво та зниження секреції нирок. У той же час лише у 10% хворих на первинну подагру спостерігаються порушення лише ендогенного утворення сечової кислоти. У решти пацієнтів основним фактором формування гіперурикемії є порушення виведення сечової кислоти нирками.
На додаток до ураження опорно-рухового апарату подагрою, характерна наявність вісцеральних проявів, включаючи уратну нефропатію. Уратна нефропатія - варіант хронічного тубулоінтерстиціального нефриту, що характеризується накопиченням в ньому проміжків кристалів сечової кислоти з розвитком запальних уражень та вторинного канальцевого епітелію або виконанням його функції та процесами реабсорбції.
Транспорт ниркової сечової кислоти - це каскад з 4 процесів: клубочкової фільтрації, майже повної реабсорбції фільтрованої секреції сечової кислоти та постсекреторної реабсорбції в проксимальних канальцях. Урати не зв’язуються з білками і тому вільно фільтруються в ниркових клубочках. Швидкість канальцевої секреції набагато нижча за швидкість канальцевої реабсорбції, і, отже, внесок секретованих уратів у загальну кількість виділених уратів є низьким. Практично відфільтрований 98-100% сечової кислоти реабсорбується в проксимальних канальцях, після чого 50% щойно виділеного відфільтрованого урату з подальшою реабсорбцією відбувається близько 80% виділеного урату і, нарешті, виділяється приблизно 7-10% відфільтрованого урату. Фази реабсорбції, секреції та постсекреторної реабсорбції відбуваються в проксимальному канальці. Процеси реабсорбції та секреції здійснюються на шкоду специфічним молекулам (транспортерам), розташованим на кисті кордону епітелію проксимальних канальців.
Більшість транспортерів уратів належать до сімейства OAT. Трубчаста реабсорбція уратів здійснюється за допомогою органічного аніонного транспортера (урато-аніонний обмін), ідентифікованого як URAT1 (кодується геном SLC22A12). Цей транспортер присутній лише у людей. Багато досліджень, в тому числі з сімейною гіпорурикемією, вказують на мутацію гена SLC22A12, що кодує транспортер URAT1. Показано, що ці пацієнти практично не впливають на вивільнення сечової кислоти пробенециду та пірадинаміду (протитуберкульозний препарат з антиурикозуричним ефектом).
Окрім URAT1 є й інші транспортери: URATv1, кодований контраспортером, кодуючий SLC5A8, натрієві, органічні аніонні транспортери сімейства OAT (OAT1 та OAT3, OAT2 та OAT4), ABCG2 (транспортер уратів у збірних протоках), SLC2A3 (натрієві/фосфатні котранспортери проксимальних канальців). OAT2 і OAT4, розташовані на апікальній мембрані проксимального канальця, і OAT1 OAT3 його базолатералі, основною їх функцією є органічний аніонообмін і бікарбоксилати, але в той же час є дані про їх вплив на транспорт уратів.
URATv1 (OATv1), який в результаті став відомим GLUT9, кодований геном SLC2A9, є транспортером стрес-органічних іонів, переважно глюкози та фруктози, і поліморфізму транспортера уратів, пов'язаного з цим гіпурікемічним геном, що було підтверджено в генетичних дослідженнях.
Менш вивчені механізми, що впливають на секрецію сечової кислоти. Порушення його секреції пов'язане зі змінами АТФ-залежного насоса, мутацією гена MRP4, кодує утворення уромодуліну (білок Тамм-Хорсфолла, ген ABSG2). Точний механізм, за допомогою якого уромодулін впливає на секрецію уратів, поки не відомий, можливо, через посилену реабсорбцію натрію в проксимальних канальцях і, одночасно, кислоту сечової кислоти.
Порушення роботи ниркового конвеєра при підвищеній реабсорбції сечової кислоти може призвести до розвитку гіперурикемії та, зрештою, подагри. У ряді досліджень про руйнування транспортерів уратів були виявлені генетичні мутації одночасно, в більшості цих досліджень основна увага приділялася наявності генетичних мутацій транспортерів уратів у пацієнтів з гіпоурікемією, і в той же час питання про наявність мутацій у пацієнтів з гіперурикемією менш вивчена. Акцент робиться на інформації про активацію транспортерів URAT1 GLUT9 та дієті, багатій на пурини, гіпертонічну хворобу та місцеву ішемію, що, в свою чергу, спричинює підвищену реабсорбцію сечової кислоти. Є дані, що порушують апікальну канальцеву реабсорбцію уратів натрію та URAT1 з подальшим розвитком гіперурикемії під впливом діабетичного кетоацидозу, інтоксикації етаноламіном, лікування піразинамідом, гіперінсулінемії та метаболізму синдрому. Таким чином, порушення виведення сечової кислоти нирками може бути вторинним процесом через пошкодження канальцевого ниркового апарату.
Трубний робочий блок у хворих на подагру можна оцінити за добовою екскрецією, кліренсом, виведеною фракцією (EF), реабсорбцією сечової кислоти, кальцію (Ca), виведення аміаку фосфору (P). А «стандартне» обстеження пацієнта не дозволяє виявити ознаки порушення функції нирок. Найпростішим і доступним методом є оцінка кліренсу сечової кислоти з подальшим перерахунком на поверхні тіла. Наші дослідження у хворих на подагру показали досить високий інформаційний вміст цього тесту на ознаки уратних нефропатій, оскільки значення кліренсу сечової кислоти нижче 7 мл/хв/1,73 м2 мають чутливість - 90%, а специфічність - 66%.
Аспірант кафедри госпітальної терапії Халфіна Таміла Нілівна. Сучасний погляд на патогенні механізми гіперурикемії // Практична медицина. 8 (64) грудня 2012 р./Том 1
[1], [2], [3], [4], [5]