Судинні ефекти естрогену; народився
Жан-Франсуа Арнал, * П'єр Гурді, Барбара Гармі-Сузіні, Ерік Дельмас та Френсіс Баярд
Результати північноамериканського дослідження WHI (ініціатива охорони здоров'я жінок) [1], спрямоване на оцінку переваг замісної гормональної терапії у жінок в постменопаузі без серцево-судинних захворювань, були опубліковані влітку 2002 р. Вони були опубліковані. Підтверджують скромну, але значне збільшення ризику раку молочної залози при замісній гормонотерапії. Це дослідження показує, що замісна гормональна терапія не забезпечує серцево-судинний захист і навіть незначно збільшує ризик серцево-судинних захворювань протягом року після початку гормональної терапії (‹).
(‹) M/s 2002, n ° 11, с. 1049
Ці результати дуже схожі на результати дослідження серця та естрогену/прогестину (HERS), опублікованого в 1998 р., В якому оцінювали замісну гормональну терапію для вторинної профілактики у жінок в постменопаузі з серцево-судинними катастрофами [2]. Однак ми не повинні випускати з уваги той факт, що першою метою замісної гормональної терапії є придушення таких функціональних розладів, як вазомоторні розлади (припливи, нічна пітливість) або сечостатеві трофічні розлади, що виникають під час менопаузи, друга перевага - запобігання остеопороз.
Ці два великі дослідження втручання були викликані спостережними дослідженнями, які показали, що серцево-судинний ризик у жінок у віці від 35 до 65 років значно нижчий, ніж у чоловіків того ж віку, і що ризик для жінок поступово приєднується до ризику для чоловіків після менопаузи . Це припустило, що ендогенний естрадіол (Е2) може бути принаймні частково відповідальним за цей атеропротекторний ефект. Ця гіпотеза підтверджується захисною дією естрадіолу на всіх моделях атеросклерозу на тваринах [3]. Таким чином, у тварин, які піддаються гіперхолестеринемічній дієті [3], як і у мишей, які отримують гіперхолестеринемію внаслідок інактивації генів [4], естрадіол запобігає утворенню ліпідної смуги, тобто на перших стадіях атеросклерозу.
Таким чином, виявляється розбіжність між ефектом естрогену у жінок в постменопаузі та ефектом естрогену у жінок протягом періоду статевої діяльності, а також у всіх експериментальних моделях. У цьому огляді ми спочатку узагальнимо наше сучасне розуміння впливу естрогену на нормальну та патологічну судинну стінку. Це змусить нас обговорити на другому етапі, що можна очікувати від впливу естрогену на артеріальну стінку і які пояснення можуть бути запропоновані в даний час щодо розбіжності ефектів в експериментальних та клінічних моделях.
Атеросклероз - це захворювання, що вражає великі та середні артерії, що характеризується накопиченням ліпідів через хронічний запальний процес [5] (‹) (рис. 1).
(‹) М/с 2001, n ° 2, с. 162
|
Таким чином, гіперхолестеринемія призводить до тривалого утримання ліпопротеїдів низької щільності в субендотеліальному просторі, які будуть агрегуватися, окислюватися, активувати основний ендотелій і провокувати атерогенну реакцію в місцях схильності на користь аномалій гемодинамічного стресу (‹). (‹) М/с 2001, n ° 5, с. 559 Ці аномалії найчастіше представлені турбулентним кровотоком, який виникає при роздвоєнні артерій. Як обговорювалося раніше, хронічна терапія естрадіолом послідовно запобігає появі ліпідних смуг на всіх моделях атеросклерозу на тваринах. Ці ефекти нещодавно були розглянуті в літературі [3]. У кроликів та мавп, які харчуються дієтою з високим вмістом холестерину, лікування естрадіолом у самок, а також у кастрованих самців призводить до захисту, що виражається у зменшенні розмірів уражень в аорті та коронарних артеріях на 35–80% [3]. Додавання прогестагену не має ефекту в деяких дослідженнях, але може зменшити ефект естрогену в інших дослідженнях. Слід також пам’ятати про сучасні межі експериментальних моделей у питанні атеросклерозу. Ранні стадії атеросклерозу протікають абсолютно безсимптомно. Тільки розрив нальоту або ерозія ендотелію з подальшим обструктивним тромбозом артерій, викликаючи ішемію нижньої течії, робить це захворювання настільки небезпечним. Таким чином, клінічні випробування, такі як дослідження HERS або WHI, фіксують ці самі кінцеві події в атеросклеротичному процесі. На жаль, розрив нальоту, що супроводжується тромбозом, є надто рідкісною подією на моделях атеросклеротичних мишей для вивчення. Отже, ми не маємо доказів того, що лікування, яке, наприклад, є корисним на ранніх стадіях атеросклерозу, також є корисним на пізніх стадіях, таких як розрив нальоту. Ми повернемось. Артеріальний спазм і тромбоз відіграють важливу роль у спрацьовуванні серцево-судинних катастроф. Ендотелій продукує багато речовин, включаючи монооксид азоту (NO), вільний радикал, який відіграє важливу судинно-захисну роль завдяки своїм судинорозширювальним та антиагрегуючим властивостям. Робота Гіскарда та ін. були першими, хто продемонстрував посилення естрадіолом ендотеліальної продукції NO у стегновій артерії кролика. У цього виду естрадіол посилює залежність від ендотелію релаксації у відповідь на ацетилхолін. Таким чином, на багатьох територіях (але не на всіх) у більшості видів спостерігали збільшення базальної та/або стимульованої продукції NO, і спочатку пропонувалося, що цей ефект суттєво сприяє атеропротективному ефекту естрадіолу. Ми вивчали вплив естрадіолу на ендотеліальну продукцію NO у мишей. Ми змогли показати, що, як і у інших видів, естрадіол збільшує базальну продукцію NO ендотелієм.
|