Таласемія та університетські рідкісні хвороби
Михаела Батанеанц, Маргіт Сербан
Клінічне визначення
Таласемії - це різнорідна група спадкових захворювань, що характеризується зміненою продукцією гемоглобіну. Вони потрапляють до групи кількісних гемоглобінопатій, що мають спільною рисою кількісний дефіцит синтезу одного з поліпептидних ланцюгів глобіну, не впливаючи на їх структуру.
При β-таласемії впливає на продукцію β-глобінових ланцюгів, що призводить до зменшення HbA1 та збільшення HbF та HbA2.
Частота захворювання
Захворювання частіше зустрічається в Середземноморському басейні, Північній Африці, Південно-Східній Азії, Індії та Індонезії, територіях, де вони становлять проблеми охорони здоров'я, охоплюючи 5-20% населення. Це може траплятися епізодично у всіх расових групах і в усіх країнах, що описується в нашій країні, де частота гена таласемії становить 5%.
Генетичні аспекти
Гени, що кодують поліпептидні ланцюги глобіну, організовані в дві невеликі групи. Таким чином, α-подібні гени (3 в кількості) розташовані в хромосомі 16 (16p13.3), тоді як β-подібні гени (6 у кількості, що кодують β, ε, γ та δ ланцюги) знаходяться в хромосомі 11 ( 11p15.5). Як наслідок великої кількості мутацій, присутніх у кожній популяції, більшість осіб з β-таласемією гетерозиготні за двома різними мутаціями.
Спосіб передачі цієї групи захворювань є аутосомно-рецесивним. Це означає, що хвороба проявляється у гомозиготних осіб. На відміну від інших захворювань з аутосомно-рецесивною передачею, при яких гетерозиготи не мають клінічних проявів, при β-таласемії 30% гетерозигот виявляють більш легку форму захворювання, тоді як 65% з них протікають безсимптомно. Цей тип передачі був названий кодомінантним, оскільки він має характеристики домінуючого типу передачі (впливає на послідовні покоління), а також властивості аутосомно-рецесивного (гомозиготи мають важкі форми захворювання).
Автосомно-домінантна передача β-таласемії відбувається в рідкісних ситуаціях і зустрічається у етнічних груп у регіонах, вільних від малярії.
Клінічні ознаки
У клінічній симптоматиці переважають ознаки хронічного гемолізу без гострих нападів деглобулінізації і диференціюються залежно від тяжкості аномалії наступним чином:
а. Основна форма анемії Кулі (гомозиготна) характеризується початком після перших місяців життя блідістю та жовтяницею, яка поступово посилюється. Клінічне обстеження постійно виявляє спленомегалію та гепатомегалію. Ці прояви пов'язані з:
• нервові розлади: дратівливість, безсоння, головний біль, шум у вухах, розлади уваги та ідей, ліпотимія, судоми, розлади серця: тахікардія, порушення ритму, кардіомегалія, м’язові прояви: міалгії, втома, атрофія м’язів,
• вага і відставання в пубертатному віці, гарячкові стани внаслідок інтеркурентних інфекцій або неуточненої етіології,
• особливий фенотиповий аспект, який поступово формується: монголоїдна фація, об’ємний череп, тілець, гіпертелоризм, видаткові скули, короткий і сплощений ніс, гіпертрофована верхня щелепа, прогнатизм, видаткові ясна, зубний ряд для маленької плантації.
b. Проміжна форма має схожу клініко-біологічну картину, але з більш послабленим характером ознак та симптомів захворювання.
в. Незначна форма (гетерозиготна) характеризується анемією та легкою спленомегалією.
г. Тиха форма клінічно безсимптомна і виявляється лише в умовах перевантаження (зусилля, завдання).
Встановлення діагнозу. Методи діагностики
Діагноз β-таласемії підозрюється у пацієнта з хронічним гемолізом, зокрема фенотипом, анемією з вираженою гіпохромією та підтверджується електрофорезом Hb, що показує збільшення HbF та/або HbA2.
У основній формі гематологічна картина складається з важкої анемії (Hb нижче 5 г%) з високою гіпохромією, мікроцитозом та розладом еритроцитів. Ретикулоцити помірно підвищені (рідко перевищують 50 ‰), супроводжуючись вираженим еритробластозом. Відзначається лейкоцитоз з лівим відхиленням формули лейкоцитів, і кількість тромбоцитів в нормі і може зменшуватися в умовах гіперспленізму. Медулограма показує підвищену глобальну клітинність, з вираженою гіперплазією еритробластичного ряду та лівим відхиленням кривої еритробластичного дозрівання, причому сидеробласти знаходяться у збільшеній кількості. Ферритин та осмотична стійкість також збільшені.
Як правило, концентрація HbF збільшується до 10-20%, HbA2 майже завжди трохи збільшується.
Інші форми характеризуються більш послабленим дефіцитом гемоглобіну, зберігаючи ті самі риси гіпохромії, мікроцитозу та розладу еритроцитів.
Генетичні поради
Беручи до уваги тяжкість прогнозу основних форм захворювання, вартість трансфузії та хелатотерапії залізом, а також психологічні незручності пацієнта та його сім'ї, пренатальна діагностика та генетичне консультування стають доречними у сім'ях, які переносять це захворювання. Крім того, у країнах, де β-таласемія є проблемою охорони здоров’я, як це має місце у Греції та Сардинії, існують програми з виявлення гетерозигот і, таким чином, виявлення пар з високим ризиком народження хворих дітей, зменшуючи кількість нових -народжені з β-таласемією понад 90%.
Пренатальна діагностика
Пренатальна діагностика проводиться в районах з високою частотою захворювання методами молекулярної біології, що виділяють мутацію, як правило, точкоподібну, відповідальну за хворобу, у клітинах крові плоду, отриманих аспірацією з плацентарних судин або безпосередньою візуалізацією судин плода в 18- 20 тижнів вагітності.
Еволюція та прогноз
Еволюція та прогноз при β-таласемії залежать від тяжкості генетичної аномалії. При гомозиготній формі прогноз залишається важким, смерть настає у другій-третій декаді життя. Програма гіпертрансфузії лише покращує якість життя та не змінює тривалість життя. Ускладнення таласемії частково пов’язані із захворюванням, а частково - лікуванням. Ускладнення, безпосередньо пов’язані із захворюванням, представлені: гемолітичним та апластичним кризами, травматичними інфекціями, переважно синусовою ділянкою, ортодонтичною патологією, гіперспленізмом, жовчнокам’яною хворобою, патологічними переломами, виразками ніг, рецидивуючими доброякісними перикардитами.
До них додаються ускладнення, пов’язані з тканинним гемосидерозом з подвійним детермінізмом, захворюваннями та трансфузійною терапією: кардіомегалія, порушення серцевого ритму та серцева недостатність, діабет, печінкова недостатність, ендокринопатії: гіпопітуїтаризм, гіпопаратиреоз, гіпотиреоз. Швидкість накопичення заліза в організмі може бути зменшена шляхом «супертрансфузії» з молодими неоцитами або еритроцитами.
Інша важлива група ускладнень пов’язана з трансфузійним лікуванням, крім тканинного гемосидерозу: гарячкові реакції на лейкоцитарні антигенні детермінанти та алергічні реакції на компоненти плазми, алоімунізація до незначних еритроцитарних антигенів, яка присутня у 20-30% хронично перелитих пацієнтів. Тому бажано уникати переливання крові багатьом донорам.
Передача вірусних інфекцій шляхом переливання крові є серйозною проблемою для хронично перелитих пацієнтів. Слід також спостерігати за хворими хелатотерапією десферіоксаміном щодо його побічних ефектів, найважливіші з яких пов’язані з нейросенсорною токсичністю, у 30-40% пацієнтів спостерігається втрата слуху, а також прогресуюча гострота зору.
При гетерозиготних формах таласемії тривалість життя незначно впливає і може мати ті самі ускладнення, але з меншою часткою.
Можливості лікування, догляду та спостереження
Основною метою лікування таласемії є підтримання рівня Hb на рівні 10-12 г%, показники, що забезпечують самопочуття пацієнта, ріст і статеве дозрівання, є нормальними, спленомегалія та всмоктування заліза в кишечнику знижуються.
Через високий ризик гемосидерозу, як через хворобу, так і при повторних переливаннях крові, необхідно поєднувати хелатируючу терапію залізом. Аскорбінова кислота (вітамін С) може бути асоційованою.
Оскільки селезінка пацієнта з таласемією є застійною та еритропоетичною селезінкою, спленектомія не рекомендується регулярно. Бажано відкласти спленектомію після 5 років, а профілактика пеніцилінових та пневмококових вакцинних інфекцій є обов’язковою. Може знадобитися добавка вітаміну Е та фолієвої кислоти. Алогенна трансплантація кісткового мозку показана добре доглянутим пацієнтам та пацієнтам без пошкодження печінки - це стан, якому відповідають молоді люди. Випробовується генна терапія, яка може виправити таласемію шляхом перенесення нормального гена β-глобіну в плюрипотентні гемопоетичні стовбурові клітини.