Β-таласемія - терапевтичні надії гепсидинових лікарських наук

Софі Волон 1 * та Домінік Лабі 2 **

терапевтичні

1 Inserm U1016, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Париж, Франція
2 Inserm U567, CNRS UMR 8104, Institut Cochin, 24, rue du Faubourg Saint-Jacques, 75014 Париж, Франція

Гомеостаз заліза в організмі заснований на жорсткому контролі всмоктування заліза зрілими ентероцитами ворсинок дванадцятипалої кишки. Показано, що гепсидин, невеликий білок, що синтезується гепатоцитом, є ключовим гормональним пептидом в метаболізмі заліза, здатним інгібувати кишкову абсорбцію харчового заліза.

Два роки тому ми повідомляли про ідентифікацію еритроїдного фактора GDF15 - члена надродини TGFβ (трансформуючий фактор росту бета) -, чия мозкова продукція значно збільшена у хворих на β-таласемію. Це може призвести до гальмування синтезу гепсидину і, отже, побічно полегшити перевантаження залізом, характерне для неефективного еритропоезу у цих пацієнтів [1]. Хоча було досягнуто незначного прогресу щодо молекулярних механізмів репресії гепсидину, з іншого боку, значний крок вперед у демонстрації шкідливого впливу цього гормонального пригнічення на перевантаження залізом та аномалії еритропоезу, пов'язані з таласемією. У статті від Журнал клінічного дослідження, Gardenghi та ін. продемонструвати терапевтичні ефекти гепсидину при таласемії та показати, що цей гормон діє на подвійному рівні, коригуючи перевантаження залізом та покращуючи гематологічні параметри [2].

Таласемія

Природна історія та молекулярні дефекти

Наслідки надмірного продукування ланцюгів α-глобіну при β-таласемії. Первинні процеси показані помаранчевим кольором, а компенсаторні - жовтим. EPO: еритропоетин; GR: еритроцити. Відповідно до [11].

Молекулярні дефекти - це в основному точкові мутації або мікроделеції/доповнення, що впливають на всі кодуючі або некодуючі ділянки гена глобіну та перешкоджають усім стадіям біосинтезу білка. Розрізняють β 0 -таласемії та β + -таласемії залежно від того, чи існує частковий синтез Hb чи ні, але неможливо встановити постійний зв’язок генотип/фенотип. Відмінною рисою таласемій, наслідком неефективного еритопоезу, є посилене поглинання заліза ентероцитами з прогресивним насиченням трансферину. Це пов’язано із переливанням крові, і це пояснює, що перевантаження залізом постійне при гомозиготній бета-таласемії.

Терапевтичний підхід

Перший терапевтичний підхід, який виправляв анемію шляхом переливання крові, глибоко змінив перебіг захворювання і дозволив пацієнтам вижити. Однак його слід поєднувати з безперервною хелатотерапією заліза, оскільки вона викликає патологічне масивне накопичення заліза, яке вважається основним джерелом ускладнень β-таласемії. Починаючи з другого-третього десятиліття життя, перевантаження залізом переважає в клінічній картині із системними розладами: відкладення в міокарді та залозах внутрішньої секреції, діабет, розлади печінки та суб'єкти помирають від серцевої недостатності у віці від 20 до 30 років. Ін’єкція десфероксаміну є основним хелатором, поряд з пероральними хелаторами, деферипроном та деферазироксом [3]. Єдиним лікувальним методом лікування таласемії є трансплантація кісткового мозку від донора, сумісного з HLA, що дало відмінні результати в Італії, а потім у Франції у серії із декількох сотень пацієнтів [4]. Майбутнє генної терапії, незважаючи на недавній успіх у випадку прототипу [5], невідоме, і цей підхід, як видається, не відповідає економічним та демографічним потребам на даний момент.

Саме з цієї точки зору терапевтичний підхід з гепсидином розглядався на мишачій моделі таласемії. Миша th3 /+ застосовується гетерозиготний для делеції, який усуває два гени β-головний і β-мінорний, і представляє набір симптомів, порівнянних із проявами таласемії проміжної, з анемією, циркулюючими незрілими еритроїдними клітинами, накопиченням селезінки та печінкового заліза, підвищенням сироватки заліза та насичення трансферином. На жаль, миші th3/th3 у яких гени β-глобіну відсутні, гинуть на стадії зародка.

Гепсидин, терапевтичний засіб при таласемії

Гепсидин, гормон заліза

Гепсидин - це невеликий гормональний пептид (25 амінокислот), який виробляється переважно печінкою і вивільняється в кровообіг. Цей пептид є центральним балансуючим гормоном в організмі. Гепсидин запобігає вивіз заліза з ентероцитів, місце кишкового всмоктування харчового заліза та макрофагів, місце переробки заліза з гемоглобіну, розкладаючи ферропортин, експортер заліза, присутнього в мембрані цих клітин [6]. Отже, гепсидин діє як гіпосидеремічний гормон.

Виробництво гепсидину збільшується за допомогою заліза, тим самим обмежуючи накопичення металу, що відповідає за незворотні пошкодження тканин, і сприяючи виробленню АФК. І навпаки, за умов, коли організм потребує заліза (недостатнє надходження, підвищений еритропоез, гіпоксія тощо), синтез гепсидину пригнічується, щоб забезпечити ефективну мобілізацію металу. Сигнали, що контролюють цю реакцію, можуть бути численними: зниження насиченості трансферином, рівень еритропоетину (ін’єкція якого пригнічує експресію гормону), розчинні еритропоетичні фактори, які ще не виявлені. Тому гепсидин представлений як "феростат", що дає змогу пристосувати кількість заліза до потреб організму [7].

Багато патологій безпосередньо пов’язані з дерегуляцією вироблення гормонів: з одного боку, хвороби на перевантаження первинного заліза (гемохроматоз), пов’язані з дефектом у виробництві гепсидину, а з іншого боку, ситуації гіпергепцидінемії, пов’язані з анемією хронічних захворювань, або навіть IRIDA (залізостійка залізодефіцитна анемія), генетична форма анемії, індукована мутаціями матриптази 2 [8]. Ідентифікація білків, що беруть участь у цих захворюваннях, дозволила зробити важливий прогрес у розумінні молекулярних механізмів патофізіологічної регуляції гепсидину.

У хворих на таласемію анемія супроводжується вторинним перевантаженням заліза внаслідок гіперабсорбції кишечника та посиленням трансфузійної терапії. Кілька досліджень за останні роки показали, що, ймовірно, у відповідь на посилений еритропоез, рівень гепсидину був дуже низьким у пацієнтів з таласемією, і що це зниження рівня гормонів, ймовірно, відповідає за гіперабсорбцію заліза в кишечнику [9].

Терапевтичний ефект гепсидину

У роботі, представленій Gardenghi та ін., автори виходять з простої гіпотези: перевантаження залізом у мишей з β-таласемією можна уникнути, обмеживши кількість заліза, що поглинається у цих мишей [2].

Важливо, що спостерігається фенотипова корекція, як видається, залежить від рівня гепсидину, який забезпечується трансгеном. Справді, автори виявляють, що подвійні трансгенні миші, що експресують високий рівень гепсидину, не тільки не коригуються, але і погіршують їх анемію, що передбачає вузьке терапевтичне вікно для активності гепсидину в цій моделі. (Малюнок 2).

Вплив гепсидину на патофізіологічні відхилення β-таласемії. У таласемічних мишей рівень гепсидину низький, абсорбція заліза та тканинного заліза збільшена, а неефективний еритропоез призводить до анемії. Додавання гепсидину шляхом трансгенезу дозволяє, коли рівень гепсидину нормалізується, поліпшити гематологічні параметри та статус заліза у мишей (рожева підсвітка). На відміну від цього, терапевтичні ефекти гепсидину втрачаються, коли концентрації гепсидину стають супрафізіологічними (остання лінія).

Нарешті, дані від Gardenghi та ін. забезпечити краще розуміння останніх результатів Лі та ін. [10] показуючи, що коли таласемічні миші отримують багаторазові ін’єкції трансферину, транспортного білка заліза сироватки, необхідного для еритропоезу, їх фенотип покращується, і що висновки дуже схожі на результати в роботі Гардгі та ін. виробляються, включаючи збільшення виробництва гепсидину. Цілком ймовірно, що і в цій моделі благотворний вплив на еритроцити нижче гепсидину.

На закінчення дані від Gardenghi та ін. і Лі та ін. дуже обнадіюють і припускають, що будь-яка терапія, спрямована на підвищення рівня гепсидину, або використання агоністів гормонів, може бути корисною у подвійному рівні у хворих на таласемію, коригуючи перевантаження залізом і покращуючи артеріальний тиск.

Конфлікт інтересів

Автори заявляють, що не мають конфлікту інтересів щодо даних, опублікованих у цій статті.

Список літератури

  1. Vaulont S, Labie D. GDF15 винний у гіперсидеремії у хворих на таласемію через вимирання гепсидину. Med Sci (Париж) 2008; 24: 139-141. [CrossRef] [EDP Sciences] [PubMed] [Google Scholar]
  2. Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF та ін. Гепсидин як терапевтичний засіб для обмеження перевантаження залізом та поліпшення анемії у мишей бета-таласемії. J Clin Invest 2010; 120: 4466-4477. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  3. Гершко С. Патогенез та управління токсичністю заліза при таласемії. Ann NY Acad Sci 2010; 1202: 1-9. [CrossRef] [Google Scholar]
  4. Isgro A, Gaziev J, Sodani P, Lucarelli G. Прогрес у трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин як алогенна клітинна генна терапія при таласемії. Ann NY Acad Sci 2010; 1202: 149-154. [CrossRef] [Google Scholar]
  5. Cavazzana-Calvo M, Payen E, Negre O, et al. Незалежність від трансфузії та активація HMGA2 після генної терапії β-таласемії людини. Природа 2010; 16: 318-322. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  6. Viatte L, Vaulont S. Hepcidin, спостерігач заліза. Біохімія 2009; 91: 1223-1228. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  7. Lee PL, Beutler E. Регуляція гепсидину та хвороби перевантаження залізом. Annu Rev Pathol 2009; 4: 489-515. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  8. Ганц Т, Немет Е. Гепсидин та порушення метаболізму заліза. Annu Rev Med 2011; 62: 347-360. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  9. Немет Е. Гепсидин при бета-таласемії. Ann NY Acad Sci 2010; 1202: 31-35. [CrossRef] [Google Scholar]
  10. Li H, Rybicki AC, Suzuka SM, et al. Терапія трансферином покращує захворювання у мишей з бета-таласемією. Nat Med 2010; 16: 177-182. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]
  11. Олів'єрі Н.Ф. Бета-таласемії. N Engl J Med 1999; 341: 99-109. [CrossRef] [PubMed] [Google Scholar]

Список малюнків

Наслідки надмірного продукування ланцюгів α-глобіну при β-таласемії. Первинні процеси показані помаранчевим кольором, а компенсаторні - жовтим. EPO: еритропоетин; GR: еритроцити. Відповідно до [11].

Вплив гепсидину на патофізіологічні відхилення β-таласемії. У таласемічних мишей рівень гепсидину низький, абсорбція заліза та тканинного заліза збільшена, а неефективний еритропоез призводить до анемії. Додавання гепсидину шляхом трансгенезу дозволяє, коли рівень гепсидину нормалізується, поліпшити гематологічні параметри та статус заліза у мишей (рожева підсвітка). На відміну від цього, терапевтичні ефекти гепсидину втрачаються, коли концентрації гепсидину стають супрафізіологічними (остання лінія).

Поточні показники використання показують сукупний підрахунок переглядів статей (повнотекстові перегляди статей, включаючи перегляди HTML, завантаження PDF та ePub, відповідно до наявних даних) та подання тез на платформі Vision4Press.

Дані відповідають використанню на платформі після 2015 року. Поточні показники використання доступні через 48–96 годин після публікації в Інтернеті та оновлюються щодня по днях тижня.

Початкове завантаження метрик може зайняти деякий час.