Терапевтичні питання щодо туберкульозу та ВІЛ-інфекції - Swiss Medical Review
резюме
Туберкульоз (ТБ) є найпоширенішим умовно-патогенним захворюванням у пацієнтів, інфікованих вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ). Смертність, спричинена цією коінфекцією, може бути зменшена шляхом введення антиретровірусної терапії. Однак лікування коінфекції ВІЛ/ТБ створює кілька проблем, включаючи можливу взаємодію між протитуберкульозними та антиретровірусними методами лікування та запальним синдромом відновлення імунної системи (IRIS). Ця стаття має на меті визначити терапевтичні модифікації, які слід проводити у разі активного туберкульозу у пацієнта, коінфікованого ВІЛ, лікарські взаємодії, які мають бути відомі, та лікування, яке слід проводити у разі виникнення ВСІ.
Вступ
Туберкульоз (ТБ) є найпоширенішим умовно-патогенним захворюванням у світі. ТБ також є визначальним критерієм СНІДу. З 9,4 мільйона нових випадків туберкульозу, діагностованих у всьому світі в 2009 році, за оцінками ВООЗ, від 11 до 13% випадків заражені ВІЛ. 1 У Швейцарії, згідно з даними OFSP, цей показник становить 4,4% за період 2005-2008 років. 2
Взаємодія між туберкульозом та ВІЛ різноманітна і змінює епідеміологію, клінічну картину та лікування цих захворювань. Діагностувати туберкульоз важко у коінфікованих людей, оскільки вони частіше протікають безсимптомно, ніж серонегативні пацієнти, а рентгенологічні відхилення менш специфічні, включаючи меншу кількість зображень порожнини. Крім того, пряме дослідження мокротиння частіше негативне.
Ризик розвитку активного туберкульозу під час прихованої інфекції залежить від ступеня імуносупресії. Таким чином, потрійна антиретровірусна терапія відіграє важливу роль у зменшенні захворюваності на активний туберкульоз більш ніж на 90%. Лікування прихованого туберкульозу (що не висвітлено в цьому огляді) також ефективно при коінфекціях для запобігання прогресуванню прихованого туберкульозу до активного туберкульозу. Тут ми пропонуємо вирішити три проблеми, що виникають при лікуванні активного туберкульозу та коінфекції ВІЛ:
коли починати антиретровірусну терапію у пацієнта, який лікується від туберкульозу ?
Які антиретровірусні молекули використовувати ?
Які основні ускладнення поєднаного антиретровірусного та туберкульозного лікування ?
Способи протитуберкульозного лікування
Лікування туберкульозу у пацієнта, інфікованого ВІЛ, апріорі не відрізняється від лікування ВІЛ-негативної людини і базується на комбінованому лікуванні (два місяці «інтенсивної» чотириразової терапії, що поєднує рифампіцин, ізоніазид, етамбутол та піразинамід та чотири місяці подвійної терапії «консолідації», що поєднує рифампіцин та ізоніазид) загальною тривалістю шість місяців. Однак нещодавній мета-аналіз свідчить про збільшення частоти відмов та рецидивів, якщо інтенсивна фаза протитуберкульозного лікування проводиться з перервами (три тижні), а не щодня. 3 Таким чином, рекомендації ВООЗ 2010 року для пацієнта, котрі заражені ВІЛ, рекомендують щоденне споживання протягом інтенсивної фази; приймати його три рази на тиждень можливо лише під час фази консолідації, якщо воно контролюється (DOT, терапія, що спостерігається безпосередньо). У разі пошкодження центральної нервової системи, як у імунокомпетентних пацієнтів, рекомендується продовження лікування до дванадцяти місяців. 4
Коли починати антиретровірусну терапію у пацієнта, який лікується на туберкульоз ?
При діагностуванні ко-інфекції ВІЛ/ТБ слід якомога швидше розпочати протитуберкульозне лікування. Найкращий час для початку антиретровірусної терапії давно обговорювались. Попередні рекомендації відкладали введення антиретровірусних препаратів до завершення протитуберкульозної терапії (послідовне лікування). Обґрунтуванням було сприяння дотриманню терапії (зменшення кількості таблеток на день), а також обмеження як лікарських взаємодій, так і побічних ефектів, а також виникнення запального синдрому відновлення імунної системи. І навпаки, раннє введення потрійної терапії призведе до зниження смертності за рахунок зменшення захворюваності та смертності, пов’язаних зі СНІДом (рис. 1).
Баланс нахиляється на користь введення з 2-го тижня та до 8-го тижня початку протитуберкульозного лікування.
Однак для пацієнтів з туберкульозом, що вражає центральну нервову систему, слід розглянути можливість відкладеного введення потрійної терапії. Дійсно, ризик виникнення запального синдрому відновлення імунної системи робить цих пацієнтів особливо ризикованими через місце їх інфікування: існує особливий страх перед виникненням туберкульоми з масовим ефектом та неврологічними симптомами. У недавньому рандомізованому та контрольованому дослідженні, проведеному у В'єтнамі, яке включало 253 пацієнтів із сильним імунодепресантом (середній показник CD4: 41/мм 3) з туберкульозним менінгітом на дексаметазоні, автори не виявили ніякої різниці в смертності, що потрійна терапія є вводиться протягом двох тижнів після початку прийому протитуберкульозних препаратів або через два місяці. Однак побічні ефекти IV ступеня були частішими у групі, яка почала лікування. 10
Які антиретровірусні молекули вибрати ?
Вибір антиретровірусної терапії туберкульозу в першу чергу залежить від аналізу кумулятивних побічних ефектів. Прикладом є гепатотоксичність, яку можна очікувати при застосуванні піразинаміду з ненуклеозидними інгібіторами ретротранскріпази (NNRTI), або нейротоксичність із ставудином або диданозином, що призначаються спільно з ізоніазидом (INH). Потім слід враховувати фармакологічні взаємодії, пов’язані з сильною індукцією цитохромів P450 (зокрема ізоформи CYP3A) рифампіцином. Очікується взаємодія з двома сімействами препаратів, що широко використовуються в антиретровірусної терапії: ННІЗТ та інгібіторами протеази (ІП), рівні плазми яких можуть знизитися до субтерапевтичних рівнів та призвести до відмови контролю над вірусемією, а отже, до втрати ефективність лікування. І навпаки, немає суттєвої взаємодії між рифампініном та нуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази (НІЗТ). 11
Отже, при виборі лікування слід враховувати ці різні вимоги: у Швейцарії в даний час першим вибором у пацієнта, ко-інфікованого і який ніколи не отримував антиретровірусної терапії, є комбінація тенофовіру, емтрицитабіну та ефавіренцу, це існуюче лікування. комбінована фіксована доза (Atripla) і може застосовуватися з рифампіцином без корекції дози. Іншою комбінованою терапією, яку іноді призначають, є Тризивір, який поєднує три НІЗТ (зидовудин, абакавір, ламівудин). Це також комбінація антиретровірусних препаратів, яка найменш може спричинити пошкодження печінки. Однак його введення неможливо здійснити, якщо початкове вірусне навантаження високе (> 100 000 копій/мм 3), оскільки ця комбінація менш потужна, ніж звичайні антиретровірусні комбінації, і для зменшення ризику потрібно виключити наявність алелю HLA B * 5701 гіперчутливості.
Серед ННІЗТ ефавіренц є вибраною молекулою, якщо генотип чутливий. Ефавіренц можна призначати з рифампіцином без коригування дози, тоді як дозу рифабутину слід збільшити до 450 мг/добу, якщо застосовувати разом. Однак невірапін, менш дорогий, виявився менш ефективним, ніж ефавіренц, у нещодавно проведеному РКД у Мозамбіку12, тому його не рекомендують застосовувати як лікування першої лінії.
Призначення ІП, як правило, вимагає одночасного прийому невеликих доз ритонавіру, який інгібує CYP3A4, з метою підвищення рівня їх у плазмі крові (посилюючий ефект). З іншого боку, рифабутин є субстратом для ферменту CYP3A4; тому його концентрація збільшується за допомогою ІП. Одночасне застосування рифабутину та підсиленого ІП можливе без зміни дози ІП, але зменшення дози рифабутину до 150 мг/добу або три рази на тиждень. Зверніть увагу, що ефективність рифабутину, схоже, порівнянна з ефективністю рифампіцину.
У таблиці 1 узагальнено взаємодію з найбільш широко використовуваними молекулами в Швейцарії.
Лікарські взаємодії між противірусними та протитуберкульозними методами лікування
Галеники та відповідність
Існування галенічних форм основних протитуберкульозних препаратів, які зменшують загальну кількість таблеток до абсолютного мінімуму, дуже важливо для дотримання та толерантності до лікування, особливо в поєднанні з антиретровірусною терапією. Відсутність у Швейцарії цих галенічних презентацій регулярно є проблематичною. Таким чином, Rimstar, дозволивши протитуберкульозну чотириразову терапію трьома-п’ятьма таблетками на день (дорослі), був вилучений з ринку без попередження та на невизначений термін. Отже, мінімальна кількість таблеток для початкової фази протитуберкульозного лікування подвоїлася.
Запальний синдром відновлення імунітету та туберкульоз
Запальний синдром відновлення імунної системи (або IRIS) є ускладненням антиретровірусної терапії, що виникає в результаті ненормальної та перебільшеної запальної реакції на антигени умовно-патогенних інфекційних агентів, присутніх на момент відновлення системи. Факторами ризику виникнення є: низький рівень лімфоцитів CD4, дисемінована або позалегенева форма туберкульозу та короткий час між початком протитуберкульозного лікування та початком прийому антиретровірусних препаратів.
З метою стандартизації досліджень на цю тему нещодавно визначення синдрому відновлення імунного відновлення (TB-IRIS) набуло консенсусу (Таблиця 2). 13 Зараз існує дві клінічні категорії (парадоксальний IRIS, пов’язаний з туберкульозом, та викривальний IRIS, пов’язаний з туберкульозом), і кількість лімфоцитів CD4 та вірусне навантаження більше не зберігаються як критерії (що більш доречно для середовищ, де ресурси обмежені). IRIS у його так званій формі "парадоксальної реакції" іноді описується як побічний ефект антиретровірусної терапії за наявності антимікобактеріальної терапії з погіршенням клінічного або рентгенологічного прояву туберкульозу після початку антиретровірусного лікування. Його поширеність оцінюється в 4-10% випадків. 12,14 У проспективному когортному дослідженні 80 пацієнтів з ТБ-ІРІС у 44% випадків повідомлялося про появу нової лімфаденопатії або збільшення її розміру, у 28% випадків - про рентгенологічний інфільтрат, а у 16 % випадків - випіт; У 85% пацієнтів спостерігаються загальні симптоми (лихоманка, втрата ваги тощо). 15
Визначення IRIS у формі "парадоксальної реакції"
Хоча клінічні прояви можуть бути протеїновими, і клініцист може бути стурбований новими та несподіваними симптомами у належним чином пролікованого пацієнта, повідомлена смертність від ТБ-IRIS є низькою: від 0 до 4%. 16 Однак воно досягає 13% при спостереженні за хворими на ТБ-IRIS із неврологічною участю. 17 З терапевтичної точки зору виникнення ТБ-ІРІС під час лікування коінфекції ВІЛ/ТБ не вимагає переривання потрійної терапії, за винятком деяких рідкісних випадків з неврологічними порушеннями, коли прогноз життєво важливий. про додавання кортикостероїдів (преднізон 1,5 мг/кг/день протягом двох тижнів, а потім 0,75 мг/кг/день протягом додаткових двох тижнів) було задокументовано в недавньому рандомізованому дослідженні із зменшенням кількості госпіталізацій та необхідністю вдаватися до плевродез або устремління лімфаденопатії в оброблюваній групі. 18 Однак у пацієнтів, інфікованих ВІЛ, введення кортикостероїдів повинно стикатися з ризиком розвитку вірусного гепатиту, герпетичної хвороби або синдрому Капоші.
Нарешті, цікаво відзначити, що парадоксальні зміни при добре проведеному протитуберкульозному лікуванні також існують у імунокомпетентних суб'єктів за відсутності стійкості до лікування і, як правило, впливають на аденит, ураження плеври та ураження ЦНС.
Висновок
При коінфекції ВІЛ/ТБ сучасні рекомендації рекомендують розпочинати протитуберкульозне лікування протягом шести місяців. Лікування слід проводити щодня протягом принаймні перших двох місяців. Потрійну антиретровірусну терапію слід розпочати якомога швидше після початку прийому протитуберкульозних препаратів, в ідеалі - протягом двох тижнів від початку лікування туберкульозу. Для пацієнтів із 3 введення протягом перших двох тижнів є обов’язковим; однак ці висновки доведеться переглянути у світлі остаточних результатів досліджень CAMELIA 8 та A5221. 9 Взаємодія лікарських засобів між протитуберкульозною та антиретровірусною терапією є багаторазовою і може вимагати корекції дози або застосування рифабутину. Виникнення туберкульозу IRIS не виправдовує припинення прийому антиретровірусних препаратів, за винятком тих рідкісних випадків, коли атака вражає центральну нервову систему.
Практичні наслідки
> Коли діагностується коінфекція ВІЛ/ТБ, протитуберкульозне лікування слід негайно розпочати протягом шести місяців (за умови зміни режиму лікування), а антиретровірусне лікування слід розпочати якомога швидше, в ідеалі через два тижні
> Існує багато взаємодій між протитуберкульозними та антиретровірусними методами лікування
> Поява запального синдрому відновлення імунної системи під час лікування, як правило, не виправдовує припинення прийому антиретровірусних препаратів