Терапевтично-рефрактерна епілепсія Епікраніальна стимуляція під обстеженням

Шульце-Бонхаге, Андреас

Для пацієнтів із «фармакорефракцією» використання високочастотних подразників та додатків постійного струму відкриває вихідні точки для модуляції області мозку, що породжує вогнищеві епілептичні напади. Новий метод контролю нападів.

Епілепсія є одним із неврологічних захворювань з найкращими результатами лікування - близько двох третин усіх пацієнтів досягають позбавлення від судом завдяки лікарській профілактиці. Тим не менше, залишається близько 20% генетичних епілепсій і понад 40% структурних епілепсій, при яких неможливо досягти задовільного контролю нападів навіть із застосуванням сучасних протисудомних засобів. Ескалація терапії за допомогою комбінованого лікування у високих дозах часто призводить до таких побічних ефектів, як втома, запаморочення або атаксія. Тому використання немедикаментозних методів лікування є важливим варіантом для таких “фармакорефракційних” пацієнтів.

Для цього можливі хірургічні методи лікування хірургічної епілепсії або нейромодуляторне лікування із застосуванням стимуляції мозку. Результати хірургічного лікування епілепсії чудові в досвідчених центрах епілепсії - залежно від причини епілепсії, свобода судом досягається у 50–80% пацієнтів, інші отримують користь від помітного зменшення частоти нападів. На жаль, лише невелика частина хворих на епілепсію підходить для цього лікування, і багато страждаючих не хочуть ризикувати операцією на мозку (1).

Деякі пацієнти також не можуть бути предметом хірургічного втручання, оскільки важливі функції розташовані в епілептогенних областях (наприклад, рухова або мовна), а ризик погіршення повсякденних функцій завищений. Для цих груп пацієнтів можна розглянути нейромодулюючі терапевтичні підходи (2, 3).

Форми нейростимуляції

Для нейромодулюючого лікування епілепсії використовуються електрична високочастотна стимуляція (> 50 Гц) та низькочастотна стимуляція (або стимуляція постійним струмом).

Високочастотні подразники можуть безпосередньо впливати на активність нейронів і пригнічувати характер епілептичного розряду. Вони використовуються, серед іншого, для стимуляції таламуса (145 Гц) або для реагування на нейростимуляцію фокусу (100 або 200 Гц). Результати дослідження показують, що не лише негайний ефект збільшує ефективність протягом місяців або років. Можливо, в результаті зміни властивостей мережі. Ці довгострокові ефекти спостерігались при всіх застосовуваних методах стимуляції мозку, і в довгостроковій перспективі призводять до ефективності, яка, здається, перевищує ефективність протисудомних препаратів (4).

Стимуляція низькою частотою та постійним струмом (DC) має різні механізми дії. У той час як тривале гальмування ("тривала депресія") із зменшеним вивільненням збудливих нейромедіаторів розглядається як механізм дії повільно подаваних одиничних імпульсів (наприклад, на частотах 0,1-1 Гц), стимуляція катодним постійним струмом викликає гіперполяризацію нейронів і, отже, зменшення швидкості розряду нейронів, модулює вивільнення гальмівного нейромедіатора ГАМК та залежну від кальцію синаптичну пластичність глутаматергічних нейронів (5).

І високочастотна стимуляція, і стимуляція постійним струмом показали свою ефективність у перериванні епілептичних нападів в експериментах на тваринах.

Метод нейромодуляції

Стимуляція блукаючого нерва, при якій 10-ий черепний нерв на шиї електрично стимулюється, встановлюється вже більше 20 років. Це призводить до значного викиду норадреналіну та серотоніну в мозок; пацієнти досягають середнього зниження частоти судом приблизно на 20–30%. У довгостроковій перспективі ефективність, здається, ще більше зростає (4). Поширеними побічними ефектами є охриплість і подразнення горла під час стимуляції.

У Європі також дозволена стимуляція ядер переднього таламуса. Він спрямований на порушення поширення судомної активності, особливо у лобово-скроневому напрямку через центральну точку перемикання мозку. Очікується, що найближчим часом результати європейського реєстру лікування. Цей інвазивний метод стимуляції застосовується порівняно мало в Європі, частково через можливі негативні наслідки для настрою та продуктивності пам'яті.

Стимуляція епілептичного вогнища

Інша концепція стимуляції спрямована на початкову область епілептичної активності. У США для цієї мети схвалено імплантований пристрій, який постійно контролює мозкову активність і, коли виявляється епілептична активність, запускає короткі спалахи високочастотної стимуляції, щоб перервати судоми. Незважаючи на те, що існувала критика щодо специфічності алгоритмів виявлення нападів та неясного рівня успіху переривань нападів (6), ця “стимуляція фокусу, що реагує”, довела ефективність електричної стимуляції епілептичного вогнища. При тривалому лікуванні частота нападів в середньому зменшилася вдвічі (7) - з чудовою когнітивною толерантністю (8).

Однак така форма стимуляції фокусу недоступна в Європі і вимагає імплантації генератора імпульсів та електродів у порожнину черепа. Тому представляється цікавим спробувати подальші підходи для стимулювання епілептичного вогнища.

Стимуляція може також проходити через череп, як правило, у людей як транскраніальна магнітна стимуляція (ТМС) або як стимуляція постійним струмом (постійний струм). Лише 2 із 7 контрольованих досліджень виявили значний вплив на частоту нападів після повторної низькочастотної транскраніальної магнітної стимуляції (9), тому таке лікування вважається безпечним, але розглядається лише в окремих окремих випадках. На відміну від черезшкірної високочастотної електростимуляції, транскраніальна стимуляція постійним струмом добре переноситься; пацієнт може відчути початок і кінець стимуляції.

Катодні стимулятори постійного струму використовували у вигляді менших серій амбулаторного лікування для пацієнтів з фармакорезистентною епілепсією із щоденним застосуванням переважно 20 хвилин та струмом 1–2 мА при різних формах епілепсії. У першій серії пацієнтів зменшення судом спостерігалось при епілептичних спазмах (10), синдромі Леннокса-Гасто (11), енцефаліті Расмуссена (12) та у одного пацієнта з неправильним положенням (13) під час спроб лікування за допомогою CSWS/ESES (14) та не показав успіху при епілепсії лобової частки (15).

Єдине контрольоване дослідження (16) було проведено у пацієнтів з вадами розвитку кортикального розвитку. Навіть при одноразовій 20-хвилинній стимуляції постійного струму над зоною фокусу спостерігалося значне зниження частоти спайків ЕЕГ, що тривало тижнями, а у однофокальних пацієнтів також зменшення частоти нападів порівняно з контрольною групою.

Застосування подразників постійного струму відбувається в безпечному діапазоні завдяки обраній інтенсивності (17, 18), а також когнітивно переноситься здоровими суб'єктами (19).

Епікраніальна стимуляція для тривалого лікування

Імплантований пристрій необхідний для тривалого використання при лікуванні хворих на епілепсію. На даний момент такий пристрій стимуляції під назвою "EASEE" тестується (рис. 1). Це характеризується використанням спеціальної електродної конфігурації та можливістю поєднувати різні форми стимулів.

1. Електрод: система EASEE використовує електрод, отриманий із розташування концентричних кіл Лапласа для локалізації джерел. За допомогою центрального електрода та 4 електродів, розташованих симетрично обертально навколо нього, досягається більша глибина проникнення електричних полів, яка, незважаючи на черепну кістку, що лежить між місцем стимуляції та мозком та зовнішнім лікворним простором, індукує достатню кількість струмів у модельних розрахунках для модуляції мозкової активності (рис.2).

2. Стимуляція змінного струму: пристрій може стимулювати фокус на високих частотах в діапазоні частот до 400 Гц. У поточному дослідженні спочатку використовується частота стимуляції 130 Гц, що часто використовується в інших пристроях для стимуляції мозку. Ця стимуляція відбувається з інтенсивністю, яка не сприймається пацієнтом у вигляді коротких спалахів по півсекунди кожен. За загальної добової експозиції лише 6 хвилин це приблизно відповідає тривалості стимуляції системою РНК згідно з опублікованими даними дослідження.

3. Стимуляція постійним струмом: варіант стимуляції постійним струмом (ULFA, «асиметрична стимуляція наднизької частоти») застосовується у формі дуже асиметричної стимуляції, щоб уникнути електродної корозії. Ця DC-подібна стимуляція застосовується протягом 20 хвилин на день, аналогічно дослідженням транскраніальної DC-стимуляції при епілепсії, згаданих вище, також з інтенсивністю, що нижчою за поріг сприйняття.

Індивідуалізація лікування відбувається у формі розміщення над ділянкою епілептичного вогнища, яке визначається за допомогою ЕЕГ-обстежень або на основі існуючої МР-томографії.

Клінічне дослідження "EASEE II"

Після того, як спочатку транскутанні тестові подразники показали хорошу переносимість, перше клінічне дослідження розпочалося в 2019 році з основною метою документування довгострокової безпеки стимуляції епікраніального фокусу. Пацієнти, які продовжують страждати від вогнищевих епілептичних нападів, незважаючи на використання 2 протиепілептичних препаратів, можуть брати участь. Для включення необхідно, щоб область вогнища була відома на основі результатів ЕЕГ або МРТ і щоб пацієнти мали щонайменше 3 щомісяця добре документовані напади.

Приклади вже включених пацієнтів можна побачити на малюнку 3: ЕЕГ або візуалізація показань переважного епілептичного вогнища є основою для визначення місця стимуляції з відповідними суперечливими висновками семіології нападів.

Початковий досвід показує, що систему можна без проблем імплантувати під шкіру голови, і вона добре переноситься пацієнтами. Для оцінки його ефективності у зменшенні частоти або тяжкості нападів необхідні тривалі прогресії. Подальші дослідження також будуть необхідні для з’ясування найбільш ефективних форм та параметрів стимуляції.

За допомогою пристрою EASEE епікраніальну стимуляцію епілептичних вогнищ можна використовувати для тривалого лікування.
Придатність використання як високочастотних подразників, так і застосування постійного струму відкриває нові підходи до модуляції області мозку, що породжує вогнищеві епілептичні напади.
В даний час пацієнти можуть бути направлені у відповідні центри епілепсії (крім Фрайбурга в Німеччині, Бонна, Франкфурта та Майнца та Гента в Бельгії) для початкових досліджень лікування.
Тут основна увага приділяється документуванню безпеки терапевтичного підходу, але також реєструються вихідні дані про ефективність.
Великий інтерес представляє те, що ця малоінвазивна процедура буде настільки ж успішною у лікуванні вогнищевих епілепсій, як і внутрішньочерепна імплантована система США для реагування на нейростимуляцію епілептичного вогнища. ▄

Професор доктор мед. Андреас Шульце-Бонхаге

Центр епілепсії, Університетська клініка Фрайбурга

Заява про конфлікт інтересів: Автор отримав консультаційні внески, витрати на відрядження та гроші за клінічні дослідження від компанії Precicis на сторонній рахунок.